Proteasom inhibitor untuk terapi kanker

Last update: July 17, 2018

Proteasom merupakan enzim dengan struktur dan fungsi yang kompleks. Proteasom banyak ditemukan dalam semua sel baik sel normal dan sel kanker, dan bertanggung jawab untuk mendegradasi semua protein regulator.

Protein regulator merupakan kunci dari aktivasi atau penekanan banyak proses seluler, termasuk siklus sel, transkripsi, dan apoptosis.

Perkembangan siklus sel mengarah pada pembelahan sel, dan pada sel kanker pembelahannya tak terkendali.

Faktor transkripsi seperti NF-KB mengaktifkan gen yang bertanggung jawab untuk sintesis protein untuk adhesi sel, angiogenesis (pertumbuhan pembuluh darah), dan pembelahan sel. Meski faktor transkripsi melakukan peran dalam sel-sel normal, namun pada kanker terjadi hiperaktivitas sehingga pertumbuhan tumor terus meningkat.

Apoptosis adalah kematian sel terprogram, dan merupakan mekanisme yang muncul untuk sel yang mengalami disfungsional atau rusak yang tidak dapat diperbaiki.

Proteasom inhibitor

Karena proteasom dapat memfasilitasi perkembangan kanker, mereka adalah target yang menarik untuk obat kanker. Degradasi protein oleh proteasom adalah fungsi selular penting, sehingga proteasome inhibitor dapat menyebabkan kematian sel kanker dengan apoptosis.

Proteasom berlimpah dalam sel normal, jadi mengapa bahwa inhibitor proteasome tidak membunuh sel-sel normal? Begini penjelasannya: Sel-sel kanker membelah lebih cepat, dan telah mengalami gangguan. Akibatnya, sel-sel kanker lebih sensitif terhadap efek dari proteasome inhibitor, sehingga dosis yang tepat akan melindungi sel-sel normal.

bortezomib

Millennium Pharma telah menjadi perintis dalam pengembangan proteasom inhibitor. Produk mereka yaitu Velcade (bortezomib), telah mengalami uji klinis terhadap berbagai jenis kanker. Obat mengikat pada situs tertentu pada enzim proteasome, sehingga mencegah kerusakan protein yang melekat pada enzim.

Meskipun obat tersebut mungkin memiliki mekanisme aksi yang beragam, misal menghambat faktor transkripsi NF-KB yang sudah sangat terkenal. Proteasome dapat mengaktifkan NF-KB dengan memecah protein inhibitor faktor transkripsi yaitu inhibitor NFKB (IKB), sehingga mengarah pada pembentukan tumor. Oleh karena itu, proteasom perlu dihambat aksinya supaya dia tidak mendegradasi IKB.

Uji klinis terhadap inhibitor proteasome

Uji klinis bortezomib umumnya melibatkan pasien dengan stadium lanjut kanker. Kebanyakan pasien telah menjadi tidak responsif terhadap terapi dengan obat-obatan standar. Percobaan umumnya melibatkan pengobatan dengan terapi bortezomib dan standar baik secara tunggal dan dalam kombinasi. Perlakuan dalam kombinasi sering menunjukkan efek sinergis, yaitu tanggapan klinis terhadap obat kombinasi lebih besar dari efek dari salah satunya saja.

Multiple myeloma

Penyakit ini ditandai oleh proliferasi abnormal sel-sel plasma dalam sumsum tulang, dan bersifat fatal. Percobaan tahap II dikenal sebagai KTT terlibat merawat pasien yang sebagian besar telah menjadi tidak responsif terhadap pengobatan standar lainnya. Pasien yang tidak merespon bortezomib diizinkan untuk menerima dexamethazone (pengobatan standar) dalam kombinasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 35% dari pasien menanggapi bortezomib saja, sedangkan 17% tambahan menanggapi kombinasi dengan dexamethazone. Para pasien merespon pengobatan untuk rata-rata 12 bulan.

Kanker pankreas

Penyakit ini berkembang sangat cepat, dan selalu fatal. Waktu hidup rata-rata setelah diagnosis adalah 3 sampai 6 bulan. Sebuah Fase kecil studi percontohan menggunakan inhibitor proteasome sangat menjanjikan. Kombinasi bortezomib dengan gemcitabin menghasilkan waktu kelangsungan hidup meningkat secara signifikan.

Kanker prostat

Kanker ini relatif mudah untuk diobati ketika sedang terbatas pada kelenjar prostat. Namun, setelah itu telah menyebar, pengobatan dengan kemoterapi menjadi sulit, dan pengobatan untuk memblokir sekresi hormon laki-laki hanya sebagian efektif. Sebuah Fase I studi merawat pasien kanker prostat lanjut dengan kombinasi bortezomib dan docetaxel memberikan hasil yang menjanjikan.

Kanker kolon dan kanker esophagus

Uji klinis Fase I menunjukkan bahwa banyak pasien kanker menunjukkan stabilitas mereka dan tanggapan klinis.

Referensi

Adams, J. Development of the Proteasome Inhibitor PS-341. The Oncologist, Vol. 7, No. 1, pp. 9-16 (February 2002)
Adams, J., et. al. Proteasome Inhibition: A New Pathway in Cancer Therapy. Medscape CME, June 13, 2003

proteasome inhibitor

proteasome inhibitor 2