Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan


Leave a comment

Fungsi metabolik dari cyclin D3-CDK6 kinase dalam kelangsungan hidup sel kanker (Nature, 2017)

Ringkasan editor

Kompleks cyclin-CDK umumnya diperkuat pada kanker dan meningkatkan siklus sel. Inhibitor untuk CDK4/6 diperkirakan bekerja pada pasien yang mempertahankan ekspresi substrat CDK RB1. Di sini, penulis menggambarkan peran pro-survival tambahan dari satu kompleks cyclin-CDK yaitu D3-CDK6, yang mengendalikan metabolisme sel. Ketika kompleks tersebut hiperaktif pada sel kanker, kompleks memfosforilasi dan menginaktivasi dua enzim glikolisis. Selanjutnya, hal ini mengalihkan zat antara glikolitik ke jalur pentosa fosfat (PPP) dan jalur serin, yang meningkatkan kapasitas antioksidan. Dengan pemberian inhibitor CDK4/6, selanjutnya dapat menyebabkan apoptosis dengan meningkatkan stress oksidatif pada sel tumor yang mengekspresikan kompleks D3-CDK6 tingkat tinggi. Temuan menunjukkan bahwa, selain RB1, penanda seperti level kompleks D3-CDK6 dapat berguna untuk mengidentifikasi pasien yang kemungkinan merespons inhibitor CDK4/6.

f1000

Tidaklah mengherankan bahwa siklus sel dan proliferasi akan berhubungan erat dengan metabolisme. Telah diketahui bahwa proses biologi tergantung pada CDK4/6 mengatur restriksi checkpoint (misal fosforilasi Rb), sangat penting bagi pasien kanker payudara luminal. Siciniski dkk memperluas analisis mereka terhadap proses yang tergantung pada CDK6 lainnya. Mereka menemukan bahwa penghambatan CDK4/6 menyebabkan apoptosis sel T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) yang kekurangan protein RB. Secara khusus, mereka menemukan bahwa penghambatan CDK6/cyclinD3 mengganggu jejaring metabolik yang menempatkan sel tumor dalam krisis.

Selanjutnya, mereka menemukan bahwa sel tumor lain dengan level tinggi CDK6/cyclinD3 juga sensitif terhadap penghambatan CDK6. Studi ini membuka banyak pertanyaan tentang peran CDK4/6 pada kanker. Apakah CDK6/cyclinD3 tinggi merupakan sentinel untuk jenis jejaring metabolik atau apakah CDK6/cyclinD3 melakukan sesuatu yang istimewa? Apakah efeknya tergantung pada cyclin D3 atau varian cyclin D lainnya? Bagaimana resistensi obat terjadi (mengubah jejaring metabolik atau sinyal CDK/cyclin)? Secara keseluruhan, manuskrip tersebut telah memperluas minat terhadap biologi tergantung CDK tidak hanya pada siklus sel semata.

Q/A

Tolong ingatkan lagi regulasi dasar cyclin-CDK-Rb, kok saya hampir lupa?

Selama siklus sel berlangsung, ada sekelompok protein yag membentuk kompleks, cyclin dan CDK, yang silih berganti mengatur tiap tahap siklus sel. Salah satu kompleks yang paling intensif diselidiki adalah CyclinD dan CDK4/6. Ketika kompleks ini aktif, dia akan memfosforilasi tumor supressor Rb, yang selanjutnya ikatan Rb dan E2F jadi lepas, dan faktor transkripsi E2F bisa mengatur transkripsi gen-gen penting untuk proliferasi. (sumber eLIFENature Rev Cancer).

Ketika D3-CDK6 berada pada level tinggi, dia akan menghambat 2 enzim glikolisis, apakah itu?

Dua enzim glikolisis tersebut adalah 6-fosfofruktokinase (6-PFK) dan piruvat kinase M2 (PKM2). Posisi enzim di jalur gliklisis, bisa dilihat disini.

Adakah inhibitor CDK4/6 yang sudah disetujui FDA?

Ya, ribociclib (Kisqali, Novartis) telah disetujui FDA bulan Maret 2017, dikombinasikan dengan aromatase inhibitor sebagai terapi berbasis endokrin awal untuk pengobatan wanita paskamenopause dengan kanker payudara lanjutan atau metastatik dengan reseptor hormon (HR) positif, reseptor epidermal faktor pertumbuhan 2 (HER2) negatif. (Sumber FDANature Rev Drug Discovery).

Sebelumnya juga telah disetujui palbociclib dengan indikasi yang sama dengan atas, dan memberikan luaran yang baik ketika dikombinasikan dengan letrozole atau fulvestrant. (Sumber BMC).

Saya menemukan dari genomediscovery mengajukan 3 bahan alam yang singergis pada jalur ini (tapi menurut saya ini baru ide saja):

  • Artemesia annua, kandungan artemisinin
  • Magnolia grandiflora, kandungan honokiol
  • Cloves, kandungan rhamnetin

Referensi

Wang H, Nicolay BN, Chick JM, Gao X, Geng Y, Ren H, dkk, The metabolic function of cyclin D3-CDK6 kinase in cancer cell survival. Nature. 2017 Jun 15;546(7658):426-430. doi: 10.1038/nature22797. Epub 2017 Jun 7.

F1000Prime Recommendations, Dissents and Comments for [Wang H et al., Nature 2017546(7658):426-430]. In F1000Prime, 03 Jul 2017; F1000Prime.com/727689917

Advertisements


Leave a comment

Diseminasi didorong Twist mempertahankan identitas epitelial dan memerlukan E-cadherin (J Cell Biol, 2014)

Rekomendasi 1

Artikel ini luar biasa karena menjungkirbalikkan dogma tentang metastasis kanker epitel, setidaknya dalam konteks kelenjar susu. Gambaran lazim adalah bahwa metastasis mengikuti transisi epitelial ke mesenkhim (EMT) yang didorong oleh faktor transkripsi twist1. Ciri EMT adalah hilangnya E-cadherin dan adhesi sel-sel, yang diperkirakan dapat memfasilitasi diseminasi sel.

Namun, dengan menggunakan kombinasi manipulasi genetik dan teknik pencitraan yang luar biasa, Shamir dkk meyakinkan bahwa hal tersebut tidak terjadi pada eksplan kelenjar susu. Hilangnya E-cadherin menyebabkan gagalnya polaritas epitel dan organisasi jaringan, namun sel tidak menyebar. Sebaliknya, aktivasi twist1 menyebabkan diseminasi sel besar-besaran. Ajaibnya, sel yang menyebar tidak hanya tidak kehilangan semua E-cadherin (atau penanda epitel lainnya) tetapi juga tampaknya bergantung pada E-cadherin untuk migrasi mereka. Meskipun sel-sel itu bermigrasi secara terpisah, hilangnya E-cadherin menghambat penyebaran sel-sel yang diaktifkan twist1, sangat berbeda dengan dogma.

Penulis berhipotesis bahwa twist1 mengaktifkan program migrasi epitel dan bukan EMT, dan penulis menggunakan transkriptomik untuk mendukung klaim mereka. Penting untuk meniru hasil ini pada model epitel lainnya. Jika reprodusibiltasnya bagus, temuan ini akan mengubah cara kita memahami metastasis kanker dan mungkin menunjuk pada strategi baru untuk melawannya.

 

Rekomendasi 2

Artikel ini menantang pandangan yang dipegang luas bahwa EMT adalah penting, atau setidaknya pada penyebaran karsinoma {1}. Berfokus pada Twist1, faktor transkripsi yang dapat menginduksi EMT, para penulis menunjukkan bahwa ekspresi faktor ini pada epitel payudara tikus primer menginduksi diseminasi sel positif sitokeratin yang mempertahankan E-cadherin. Dengan kata lain, diseminasi dimediasi Twist1 terjadi tanpa adanya EMT. Temuan yang sangat signifikan ini harus merangsang evaluasi ulang yang ketat terhadap peran EMT dalam penyebaran karsinoma.

Referensi

Shamir ER, Pappalardo E, Jorgens DM, Coutinho K, Tsai WT, Aziz K, dkk. Twist1-induced dissemination preserves epithelial identity and requires E-cadherin. J Cell Biol. 2014 Mar 3;204(5):839-56. doi: 10.1083/jcb.201306088.

 F1000Prime Recommendations, Dissents and Comments for [Shamir ER et al., J Cell Biol 2014204(5):839-56]. In F1000Prime, 05 Jul 2017; F1000Prime.com/718297809

Bacaan lebih lanjut

{1} Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. Thiery JP, Acloque H, Huang RY, Nieto MA. Cell 2009 Nov 25; 139(5):871-90. PMID: 19945376 DOI: 10.1016/j.cell.2009.11.007


Leave a comment

Snail2 adalah mediator penting dari EMT diinduksi Twist1 dan metastasis (Cancer Res, 2011)

Rekomendasi 1

Studi yang dirancang dengan baik ini membahas interaksi faktor transkripsi yang mengatur transisi epitel ke mesenkim (EMT).

EMT ditandai dengan hilangnya sifat epitel, seperti ekspresi E-cadherin dan adhesi sel, dan perolehan sifat mesenkim, seperti ekspresi N-cadherin dan migrasi seluler. EMT adalah proses penting dalam perkembangan, namun bila diaktifkan secara tidak tepat selama karsinogenesis, EMT menyebabkan peningkatan invasi jaringan, metastasis dan prognosis pasien yang buruk. Penggunaan protein fusi reseptor estrogen-Twist1 yang dapat diaktivasi, menunjukkan bahwa ekspresi Snail2 secara langsung diinduksi oleh Twist1. Pada gilirannya, Snail2 menurunkan ekspresi E-cadherin. Knock-down dari Snail2 mencegah hilangnya ekspresi E-cadherin dan progresi melalui EMT. Konsisten dengan data ini, hilangnya ekspresi Snail2 secara in vivo cukup untuk mencegah metastasis pada model tikus. Secara keseluruhan, temuan ini membentuk hirarki peristiwa selama EMT.

Rekomendasi 2

Ini adalah makalah menarik yang memberikan lebih banyak bukti untuk memahami mekanisme bagaimana faktor transkripsi helix-loop-helix (bHLH) Twist1 mendorong EMT dan metastasis. Yang dan kolaboratornya memusatkan perhatian pada potensi interaksi antara Twist1 dan Snail2, faktor transkripsi pro-EMT zinc finger lainnya, dan menemukan bahwa Snail2 adalah mediator penting dalam proses EMT dan metastasis yang diinduksi Twist1 pada sel epitel mammae manusia dan sel kanker payudara. Penulis juga menemukan bahwa Snail2 adalah target transkripsi langsung Twist1, namun deplesi Snail2 tidak mempengaruhi ekspresi Twist1. Memang, penekanan ekspresi E-cadherin pada sel yang mengekspresikan Twist1 terjadi melalui Snail2, yang telah diregulasi oleh Twist1. Ini kemudian mengubah motilitas sel, sehingga mengarah pada pembentukan tumor sekunder pada organ jauh yang diperiksa pada model xenograft.

Karena Twist1 ditemukan sebagai regulator pusat selama progresi EMT dan metastasis {1}, beberapa target downtream langsung potensial Twist1 telah dilaporkan. Meskipun sering ditunjukkan bahwa ekspresi menyimpang dari Twist1 pada sel epitel berkorelasi erat dengan penekanan faktor junction interselular seperti E-cadherin, catenin dan sitokerin, peningkatan ekspresi protein pro-migrasi seperti vimentin, fibronektin, dan juga pembentukan tumor metastatik di organ jauh, mekanisme yang mendasarinya masih belum jelas.

Di sisi lain, beberapa faktor transkripsi embrionik pro-EMT/metastasis telah ditemukan berkaitan secara langsung dengan perkembangan kanker {2}. Namun, apakah mereka dapat berfungsi secara independen atau kolaboratif belum dikarakterisasi. Para penulis menunjukkan bahwa penekanan E-cadherin disebabkan oleh induksi Snail2 sebagai respons terhadap ekspresi Twist1, dan deplesi Snail2 dengan kehadiran Twist1 mengeblok metastasis paru dengan sangat kuat dalam model tikus, yang menunjukkan bahwa ekspresi Snail2 yang diinduksi Twist1 sangat diperlukan dalam konteks ini.

Menariknya, penulis juga mengamati bahwa induksi Snail2 dengan tidak adanya Twist1 tidak dapat mengaktifkan program EMT, yang menunjukkan bahwa EMT dan metastasis secara kolektif dipengaruhi melalui beberapa perubahan seluler secara serentak melalui jalur sinyal multipel. Faktor transkripsi mana yang secara langsung menargetkan molekul pro-motilitas selama EMT? Jalur pensinyalan apa yang mengendalikan aktivasi ulang Twist1 selama pengembangan tumor? Inilah pertanyaan kunci yang harus dijawab di masa depan. Karena penulis menunjukkan bahwa Twist1 dan Snail2 sering diekspresikan bersama dalam tumor payudara manusia, akan sangat berguna untuk menyelidiki apakah ekspresi mereka berkorelasi dengan subtipe kanker payudara manapun. Sementara itu, penting dicatat bahwa di sistem lain, memeriksa Twist1 dan Snail2 memainkan peran berlebihan di sepanjang jalur NF-kappaB {3}. Penting untuk menyelidiki perbedaan mendasar dalam multi tahap perkembangan kanker.

Referensi

Casas E, Kim J, Bendesky A, Ohno-Machado L, Wolfe CJ, Yang J. Snail2 is an essential mediator of Twist1-induced epithelial mesenchymal transition and metastasis. Cancer Res. 2011 Jan 1;71(1):245-54. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2330.

F1000Prime Recommendations, Dissents and Comments for [Casas E et al., Cancer Res 201171(1):245-54]. In F1000Prime, 05 Jul 2017; F1000Prime.com/8085962

Bacaan lebih lanjut

1. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis. Yang J, Mani SA, Donaher JL, Ramaswamy S, Itzykson RA, Come C, Savagner P, Gitelman I, Richardson A, Weinberg RA Cell 2004 Jun 25; 7(117):927-39. PMID: 15210113
2. Transitions between epithelial and mesenchymal states: acquisition of malignant and stem cell traits. Polyak K, Weinberg RA Nat Rev Cancer 2009 Apr; 4(9):265-73. PMID: 19262571.


Leave a comment

Twist, master regulator morfogenesis, memainkan peran penting dalam metastasis tumor (Cell, 2008)

Rekomendasi 1

Laporan bahwa Twist, faktor transkripsi penting selama perkembangan embrio, berperan dalam metastasis tumor. Tiga bukti mendukung kesimpulan ini yaitu:

(i) siRNA terhadap Twist tikus mengurangi metastasis tumor dari kelenjar susu ke paru-paru.

(ii) korelasi yang signifikan secara statistik disajikan antara ekspresi Twist dan kejadian karsinoma lobular invasif.

(iii) pada sel normal, Twist mempromosikan transisi dari epitel ke mesenkim (EMT). Hasil ini semakin memperkuat keberadaan dasar molekuler umum antara perkembangan normal dan pembentukan tumor dan penyebarannya.

Rekomendasi 2

Dengan menerapkan analisis DNA microarray ke model orthotopik perkembangan mammae, laboratorium Weinberg mengidentifikasi faktor transkripsi Twist sebagai promotor penting metastasis.

Fungsi twist sebelum langkah intravasasi yaitu dengan menekan ekspresi E-cadherin dan menginduksi gen lain yang terlibat dalam transisi epitelial mesenkim (EMT), seperti fibronektin dan vimentin.

Karsinoma payudara manusia dari subklas invasif lobular ditunjukkan untuk mengekspresikan tingkat tinggi Twist.

Rekomendasi 3

Studi ini menarik dari sudut pandang bahwa faktor transkripsi Twist, yang terlibat dalam proses transisi epitelial mesenkim (EMT) dan metastasis, diidentifikasi sebagai bagian dari analisis profil gen yang tidak bias terhadap tumor mammae yang berasal dari tumor dengan empat fenotip yang berbeda, semakin agresif.

Twist hanya diekspresikan pada tumor yang lebih agresif, dan ditunjukkan bahwa KD dengan siRNA mencegah tumor dari bermetastasis ke paru-paru dari kelenjar susu.

Twist, yang telah terbukti memainkan peran kunci selama EMT dalam perkembangan, memicu hilangnya marker epitelial seperti E-cadherin dan marker mesenkimal yang diinduksi, namun hal ini tampaknya tidak bergantung dari Snail, yang sebelumnya ditunjukkan untuk menekan E-cadherin. Menariknya, re-introduksi E-cadherin tidak cukup untuk membalikkan perubahan tergantung-Twist pada fenotipe dalam kasus ini.

Rekomendasi 4

Studi ini menggambarkan sebuah gen, Twist, menyebabkan promosi transisi epitelial mesenchymal (EMT). Selain itu, hasil dari penelitian ini dengan sangat baik menunjukkan hubungan mekanistik antara gen Twist, EMT dan metastasis tumor.

Temuan yang paling signifikan adalah bahwa Twist adalah pengatur utama morfogenesis embrio dan memainkan peran kunci dalam metastasis.

Rekomendasi 5

Ini adalah temuan pertama yang melaporkan bahwa faktor transkripsi Twist, yang biasanya dipandang sebagai pengatur utama morfogenesis embrionik, juga diambil oleh sel tumor untuk memediasi kejadian spesifik selama metastasis tumor.

Telah banyak penelitian mengidentifikasi bahwa EMT adalah peristiwa fenotipik yang terkait dengan lepasnya sel kanker epitel primer dari lingkungannya. EMT ini menyerupai banyak cara transisi epitel ke mesodermal dalam perkembangan embrio.

Para penulis menunjukkan bahwa Twist, satu faktor transkripsi yang berperan dalam EMT, diambil oleh sel kanker epitel untuk mentransisikan sel menjadi sel mesenkim invasif yang sangat motil, yang dapat melepaskan diri dari sel sekitarnya, dan menganggapnya sebagai fenotipe invasif yang dibutuhkan untuk intravasasi, sirkulasi sistemik, dan ekstravasasi ke situs sekunder. Upregulasi twist menyebabkan menurunnya E-cadherin, hilangnya adhesi sel-sel, dan ekspresi penanda seluler lainnya yang diketahui berkorelasi dengan EMT.

Ref.

F1000Prime Recommendations, Dissents and Comments for [Yang J et al., Cell 2004117(7):927-39]. In F1000Prime, 05 Jul 2017; F1000Prime.com/1019750

Yang J, Mani SA, Donaher JL, Ramaswamy S, Itzykson RA, Come C, dkk. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis. Cell. 2004 Jun 25;117(7):927-39.


Leave a comment

Hilangnya E-cadherin mempromosikan metastasis melalui jalur transkripsi beberapa jalur hilir (Cancer Res, 2008)

Makalah ini menarik karena menunjukkan sifat kompleks dari sinyal yang dikirimkan oleh gangguan pensinyalan yang diperantarai E-cadherin yang mendorong EMT dan metastasis sel kanker payudara.

Penulis menggunakan dua cara yang berbeda untuk mengganggu aktivitas E-cadherin (yang melibatkan penekanan level E-cadherin, sementara yang lainnya mengganggu aktivitas ekor sitoplasma dari E-cadherin).

Eksperimen menyingkap bahwa kedua metode tersebut mengganggu adhesi sel-sel, respons seluler terhadap gangguan ini berbeda. Pasangan sitoplasma utama E-cadherin, beta-catenin, terbukti penting namun tidak mencukupi untuk EMT dan metastasis. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa ekspresi sejumlah besar faktor transkripsi dipengaruhi oleh penurunan level E-cadherin, yang menunjuk pada mekanisme kompleks dimana E-cadherin menyampaikan sinyal yang mempromosikan EMT dan metastasis sel tumor.

Ref.

Onder TT, Gupta PB, Mani SA, Yang J, Lander ES, Weinberg RA. Loss of E-cadherin promotes metastasis via multiple downstream transcriptional pathways. Cancer Res. 2008 May 15;68(10):3645-54. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2938.

F1000Prime Recommendations, Dissents and Comments for [Onder TT et al., Cancer Res 200868(10):3645-54]. In F1000Prime, 05 Jul 2017; F1000Prime.com/1116227


Leave a comment

Aktivitas snail tergantung pada Wnt (J Biol Chem, 2005)

Snail memainkan peran kunci dalam regulasi transisi epitelial mesenkim (EMT). Snail adalah represor untuk transkripsional E-cadherin. Studi ini menunjukkan bahwa, seperti beta-catenin, Snail juga berfungsi sebagai substrat glikogen sintase kinase 3 beta (GSK3beta), menghasilkan ubiquitination dan degradasi.

Aktivasi pensinyalan Wnt menstabilkan Snail, selain beta-catenin, yang menghasilkan aktivasi program transkripsi snail dan EMT yang didorong snail.

Referensi

Yook JI, Li XY, Ota I, Fearon ER, Weiss SJ. Wnt-dependent regulation of the E-cadherin repressor snail. J Biol Chem. 2005 Mar 25;280(12):11740-8. Epub 2005 Jan 11.

F1000Prime Recommendations, Dissents and Comments for [Yook JI et al., J Biol Chem 2005280(12):11740-8]. In F1000Prime, 05 Jul 2017; F1000Prime.com/1024787


Leave a comment

Sel T sitotoksik pun bisa kelelahan

Sel T sitotoksik (cytotoxic T lymphocyte, CTL) diberi amanah yang cukup berat yaitu melawan sel-sel tumor. Namun adakalanya sel T sitotoksik ini kelelahan sehingga gagal berproliferasi dan tidak bisa menghasilkan IL-2, TNF, dan IFN-gamma.
Apakah CTL yang kelelahan ini menampakkan ciri-ciri tertentu sehingga bisa diketahui oleh kita? Ya, tentu saja. Sebuah penelitian mencoba mengungkap fenomena ini berjudul “Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity” yang terbit di majalah JEM tahun 2010. Artikel ini cukup laris dan citasi hingga lebih 600 kali dan mendapat score 1 di f1000.
Kelelahan sel T menggambarkan keadaan disfungsi sel T yang pada awalnya diamati selama infeksi kronis lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) pada tikus (Ref). Studi lebih lanjut mengidentifikasi bahwa sel T yang lelah ditandai oleh ekspresi terus menerus dari molekul penghambat PD-1 (programmed cell death 1 ) dan blokade interaksi PD-1 dan PD-L1 (ligan PD-1) dapat membalikkan kelelahan sel T.
Kelelahan sel T CD*+ juga terjadi pada manusia, diantaranya pada kondisi infeksi:
  • HIV
  • HBV
  • HCV
Sebuah studi baru-baru ini pada pasien dengan HIV telah menunjukkan bahwa regulator kekebalan tubuh T cell immunoglobulin mucin (TIM) 3 meningkat pada sel T CD8+ yang kelelahan (Ref). Dengan demikian, Tim-3 dan PD-1 dapat berfungsi sebagai regulator negatif respons sel T.
Penelitian lain telah mengidentifikasi LAG-3 diekspresikan pada sel T yang kelelahan, dan walaupun pengobatan dengan anti-LAG-3 saja tidak mengembalikan fungsi sel T pada tikus yang terinfeksi LCMV, obat bersinergi dengan blokade PD-1 untuk memperbaiki respon sel T dan mengurangi viral load (Ref).