Peran inhibitor sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) pada terapi diabetes mellitus tipe 2


Oleh: Kaefiyah Nurul Insani, Laras Ratna Sari, Nita Triana Sari

Diabetes Melitus (DM) adalah penyakit kelainan metabolik yang dicirikan dengan hiperglikemia kronis serta kelainan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein diakibatkan oleh kelainan sekresi insulin, kerja insulin, maupun keduanya (WHO, 2006).

Hiperglikemia kronis pada diabetes melitus akan disertai dengan kerusakan, gangguan fungsi beberapa organ tubuh khususnya mata, ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah. Walaupun pada diabetes melitus ditemukan gangguan metabolisme semua sumber makanan tubuh kita, kelainan metabolisme yang paling utama ialah kelainan metabolisme karbohidarat. Oleh karena itu diagnosis diabetes melitus selalu berdasarkan tingginya kadar glukosa dalam plasma darah (John, 2006).

DM tipe 2 merupakan 90% dari kasus DM yang dulu dikenal sebagai non insulin dependent Diabetes Mellitus (NIDDM). Bentuk DM ini bervariasi mulai yang dominan resistensi insulin, defisiensi insulin relatif sampai defek sekresi insulin. Pada diabetes ini terjadi penurunan kemampuan insulin bekerja di jaringan perifer (insulin resistance) dan disfungsi sel β. Akibatnya, pankreas tidak mampu memproduksi insulin yang cukup untuk mengkompensasi resistensi insulin. Kedua hal ini menyebabkan terjadinya defisiensi insulin relatif.

Kegemukan sering berhubungan dengan kondisi ini. DM tipe 2 umumnya terjadi pada usia >40 tahun. Pada DM tipe 2 terjadi gangguan pengikatan glukosa oleh reseptornya tetapi produksi insulin masih dalam batas normal sehingga penderita tidak tergantung pada pemberian insulin. Walaupun demikian pada kelompok dia betes melitus tipe-2 sering ditemukan komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskuler (John, 2006).

Sodium glukosa co transporter 2 (SGLT 2) adalah kelas baru obat diabetes diindikasikan hanya untuk pengobatan diabetes tipe 2. Dalam hubungannya dengan olahraga dan diet yang sehat, mereka dapat meningkatkan kontrol glikemik. Obat-obat telah dipelajari baik secara tunggal maupun kombinasi dengan obat lain termasuk metformin, sulfonilurea, pioglitazone, dan insulin.

SGLT 2 adalah protein pada manusia yang memfasilitasi reabsorpsi glukosa dalam ginjal. Inhibitor SGLT 2 mengeblok reabsorpsi glukosa dalam ginjal, meningkatkan eksresi glukosa, dan kadar glukosa darah. Obat di kelas inhibitor SGLT2 termasuk empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin. Pada saat ini canagliflozin adalah satu-satunya obat di kelas ini disetujui oleh FDA untuk pengobatan diabetes tipe (Jansen Research, 2012).

Mekanisme kerja inhibitor SGLT 2

Konsep penghambatan reabsorpsi glukosa berkembang dari penemuan penyakit bawaan dan didapat dengan kontrol glukosa ginjal terganggu dan sejumlah glukosa diekskresi ke urin, seperti penyakit mutasi SGLT 2 (insidens 1/20,000 individu di AS) dan malabsorpsi glukosa-galaktosa (GGM) akibat mutasi SGLT 1 (prevalensi 300 individu dari keseluruhan populasi).

Mekanisme kerja inhibitor SGLT 2 memberikan perubahan persepsi terhadap glukosuria. Seperti telah dijelaskan, apabila kapasitas transporter SGLT2 dilewati, glukosa mulai diekskresikan ke urin.

Sejak dulu, glukosuria merupakan indikasi kontrol glukosa yang jelek. Namun demikian, karena mekanisme unik inhibitor SGLT 2 menghambat reabsorpsi glukosa ginjal pada peningkatan kadar glukosa, adanya glukosuria mengindikasikan bahwa penghambatan SGLT2 akan mentransfer glukosa dari darah ke urin, secara esensial menarik glukosa dari endotelium dan organ yang rawan terhadap efek bahayanya.

Sebaliknya, glukosuria mengindikasikan kelebihan glukosa dari darah ke urin, yang secara signifikan meningkatkan glukosa darah dan potensial merusak target organ (Rosenwasser dkk, 2013).

Macam-macam obat golongan SGLT-2 inhibitor

Canagliflozin memperoleh persetujuan FDA pada 29 Maret 2013, dapat digunakan dengan diet dan latihan fisik, untuk memperbaiki kontrol glikemik pada pasien diabetes tipe 2 dewasa. Namun, FDA masih memerlukan studi post marketing termasuk uji hasil akhir kardiovaskuler (CV), program berat, fotosensitivitas, abnormalitas hepar, dan efek sampingnya pada kehamilan), studi keamanan tulang, dan studi pediatrik.

Dapagliflozin merupakan inhibitor SGLT2 pertama yang diajukan ke FDA pada Desember 2010. European Comission menyetujui penggunaan dapagliflozin 10 mg sekali sehari pada diabetes tipe 2 untuk memperbaiki kontrol glikemik sebagai monoterapi jika diet dan latihan fisik sendiri tidak memberikan kontrol glikemik yang adekuat pada pasien yang dipertimbangkan tidak dapat menggunakan metformin karena intoleransi.

Empagliflozin merupakan inhibitor SGLT2 yang masih dalam penjadwalan New Drug Application (NDA) untuk diteruskan ke FDA. Studi fase III menunjukkan empagliflozin dengan dosis harian 10 mg dan 25 mg secara efektif menurunkan HbA1c sebagai monoterapi, dual therapy, dan triple therapy dengan antidiabetik oral.

Efek samping

Bukti keamanan glukosuria ginjal terhadap fungsi ginjal jangka panjang berasal dari individu dengan glukosuria ginjal familiar. Belum jelas apakah peningkatan konsentrasi glukosa urin akan meningkatkan resiko infeksi saluran kemih.

Studi prospektif melibatkan lebih dari 600 wanita diabetes menunjukkan glukosuria tidak meningkatkan resiko infeksi saluran kemih. Hal ini didukung oleh data uji klinis fase I dan fase II bhawa tidak ada perbedaan kejadian infeksi saluran kemih diantara pasien yang mendapat terapi inhibitor SGLT2 dibandingkan plasebo.

Efek samping potensial lain berhubungan dengan inhibisi non-selektif jalur GLUT di luar ginjal seperti inhibisi non-spesifik SGLT oleh phlorizin mempengaruhi pengambilan glukosa di otak dan menghambat respon aktivasi hipotalamik-ventromedial terhadap hiperglikemia.

Mekanisme ini belum jelas diketahui, namun karena sawar darah-otak tidak menggunakan transporter sodium glukosa pada kondisi normal, adanya kemungkinan tipe baru transporter mirip SGLT belum dapat disingkirkan (Idris, 2009).

Referensi

Idris I, Donnelly R. Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors: An Emerging new class of oral antidiabetic drug. Diabetes Obes Metab. 2009;11:79-88

John. M F Adam. Klasifikasi dan kriteria diagnosis diabetes melitus yang baru. Cermin dunia kedokteran. 2006;127: 37-40

Musso G, Gambino R, Casseder M, Pagano G. A novel approach to control hyperglycemia in type 2 diabetes: sodium glucoseco-transporter (SGLT) inhibitors systemic view and meta- analysis of randomized trials. Ann Med. 2011;1-19

Rosenwasser RF, Sultan S, Sutton D, Choksi R, Epstein BJ. SGLT inhibitors and their potential in the treatment of diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013;6:453-67

World Health Organization. Diabetes mellitus: report of a WHO study Group. World Health Organization. Geneva- Switzerland. 2006.S5-36

 

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s