Mekanisme aksi COX-2 inhibitor (celecoxib)


Oleh: Eva Karyati dan Fitri Wulan Ramadhani

Inflamasi merupakan respons protektif setempat yang ditimbulkan oleh cedera atau kerusakan jaringan, yang berfungsi menghancurkan, mengurangi, atau mengurung (sekuestrasi) baik agen pencedera maupun jaringan yang cedera itu. Inflamasi disebabkan oleh pelepasan berbagai mediator yang berasal dari jaringan rusak, sel mast, leukosit, dan komplemen. Mediator-mediator nyeri antara lain prostaglandin, histamin serotonin, bradikin, leukotrien (Syarif, 1995).

Proses terjadinya Inflamasi yaitu pada membran sel terdapat  Phosphatidylcholine dan Phosphatidylinositol. Saat terjadi luka, membran tersebut akan terkena dampaknya juga. Phosphatidylcholine dan phosphatidylinositol diubah menjadi asam arakidonat. Asam arakidonat nantinya bercabang menjadi dua jalur siklooksigenasi (COX) dan jalur lipooksigenase. Pada jalur COX ini terbentuk Prostaglandin dan thromboxane. Sedangkan pada jalur lipooksigenase terbentuk leukotrien. COX atau Prostaglandin H Sintease (PGHS) berfungsi sebagai katalis pada tahap pertama proses biosintesis prostaglandin, tromboxsan, dan prostasiklin (Syarif, 1995).

Ada dua bentuk isoform dari enzim siklooksigenase, yaitu COX-1 (PGHS-1 ; PHS 1) dan COX-2 (PGHS-2 ; PHS 2). Perbedaan enzim COX-1 dan COX-2 yaitu enzim COX-1 bersifat konstitutif, yang artinya keberadaannya selalu tetap dan tidak dipengaruhi oleh adanya stimulus, enzim ini adalah enzim utama yang ditemukan dibanyak jaringan dan bertanggung jawab dalam menjaga fungsinormal tubuh termasuk keutuhan mukosa lambung dan pengaturan aliran darah ginjal.

Sebaliknya, COX-2 bersifat indusibel, yang berarti keberadaannya tergantung adanya induksi dari stimulus, enzim ini  tidak ditemukan di jaringan pada kondisi normal, tapi diinduksi oleh berbagai stimulus, seperti endoroksin, sitokin, mitogen dan dihubungkan dengan produksi prostaglandin selama proses inflamasi, nyeri dan respon piretik.

Dengan demikian enzim COX 2 adalah enzim yang berperan dalam terjadinya inflamasi. AINS yang tidak selektif dapat menghambat sintesis prostaglandin yang dibutuhkan tubuh untuk proteksi mukosa lambung, karena itu efek utama obat-obat AINS adalah tukak lambung. Dari situ, dikembangkanlah obat-obat antiinflamasi  yang lebih selektif sebagai penghambat Cox 2 yaitu Celecoxib dan Rofecoxib (Ikawati, 2008).

Obat-obat anti inflamasi dibagi menjadi dua golongan yaitu golongan kortikosteroid dan non steroid (NSAID). Obat-obat golongan kortikosteroid bekerja dengan menghambat pengeluaran asam arakhidonat dari fosfolipid yang juga akan mengurangi produk-produk siklooksigenase dan lipooksigenase, sehingga mengurangi mediator peradangan. Sedangkan obat-obat golongan NSAID bekerja dengan cara menghambat enzim siklooksigenase sehingga menurunkan produksi prostaglandin.

NSAID dapat dibedakan menjadi 2 yaitu jenis NSAID non-selektif dan NSAID selektif (COX-2 selective inhibitor). Golongan COX-2 inhibitor disebut juga golongan coxib, misalnya celecoxib, rofecoxib (telah ditarik dari pasar), valdexocib (telah ditarik dari pasar), parecoxib, lumiracoxib, dan etoricoxib. Namun rofecoxib dan valdecoxib telah ditarik dari pasaran karena memberikan efek samping membahayakan bagi jantung.

Baca: Mengapa rofecoxib ditarik dari pasaran?

Obat golongan COX-2 inhibitor (coxib) yaitu merupakan suatu inhibitor kompetitif bekerja dengan cara obat yang menyerupai substrat tersebut berikan dengan enzim COX-2 sehingga tidak terbentuk prostasiklin dan prostaglandin yang merupakan suatu mediator nyeri. Obat ini bekerja selektif menghambat COX-2 saja, sehingga  lebih aman untuk pencernaan (Katzung, 1989).

COX-1 dan COX-2 berbeda pada sekuen asam amino penyusunnya yaitu pada sekuen asam amino nomor 523. Pada COX-1 adalah isoleusin dan pada COX-2 adalah valin. Perbedaan ini berperan penting dalam spesifitas pengikatan obat-obat golongan coxib dan konformasi enzim COX yang terbentuk setelah terjadinya ikatan obat-enzim. Adanya valin-523 memberikan konformasi pocket pada sisi aktif COX-2 sehingga akses obat golongan coxib mudah dan ikatan obat golongan coxib komplemen dengan COX-2 tetapi tidak dengan COX-1.

Akibatnya ikatan coxib spesifik pada COX-2 dan mengeblok masuknya substrat (asam arakidonat) ke dalam sisi aktif COX-2 dan asam arakidonat tidak dapat dimetabolisme oleh COX-2, akan tetapi masih dimetabolisme COX-1. Oleh karena itu, penghambatan COX-2 tidak menghentikan biosintesis prostaglandin (oleh COX-1) yang berperan dalam proteksi saluran gastrointestinal terhadap asam lambung.

Rofecoxib dan valdecoxib, dua penghambat COX-2 sangat-selektif yang dulu dipasarkan, telah ditarik dari peredaran akibat keterkaitannya dengan peningkatan kejadian trombosis kardiovaskuler. Diketahui bahwa tromboksan A2 merupakan eikosanoid yang menyebabkan agregasi platelet dan vasokonstriksi.

Tromboksan A2 dihasilkan di platelet dengan dikatalis oleh COX-1. Platelet sendiri hanya mengekspresikan COX-1, sehingga adanya obat golongan coxib tidak menghambat pembentukan tromboksan A2. Di sisi lain, prostaksilin (PGI2) merupakan vasodilator dan inhibitor agregasi platelet, yang pembentukannya dikatalisis utamanya oleh COX-2.  Dengan penggunaan obat-obat golongan coxib, akan terjadi ketidakseimbangan dimana sintesis prostasiklin berkurang, sementara tromboksan A2 yang membantu agregasi platelet tetap terbentuk. Hal inilah yang kemudian dapat meningkatkan risiko penjendalan darah (trombosit) pada pasien yang sudah memiliki riwayat gangguan kardiovaskuler (Ikawati, 2008).

Daftar pustaka

Ikawati, Z. 2008. Pengantar Farmakologi Molekuler. UGM Press : Yogyakarta.

Katzung, B. 1989. Farmakologi Dasar dan Klinik. EGC : Jakarta

Syarif, A. 1995. Farmakologi dan Terapi Edisi IV. Bagian Farmakologi Fakulatas Kedokteran Universitas Indonesia : Jakarta.

 

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s