Patofisiologi gout and more …


Last update: June 1, 2018

Asam urat merupakan zat kimia yang dibuat ketika tubuh memecah nukkleotida purin. Purin biasanya diproduksi di dalam tubuh dan juga ditemukan di beberapa makanan dan minuman. Makanan yang mengandung tinggi purin yaitu hati, teri (anchovies), mackerel, kacang kering dan kacang polong, dan bir. Asam urat hasil pemecahan purin pada makanan dan minuman ini menyumbang sepertiga dari asam urat dalam tubuh.

Asam urat bersifat asam lemah dengan pKa 5,75, dan sebanyak 98% membentuk ion pada pH fisiologis kompartemen ekstraseluler. Asam urat utamanya dalam bentuk monosodium urat karena konsentrasi sodium (natrium) yang tinggi dalam kompartemen ekstraseluler.

Manusia tidak memiliki enzim urikase yang mendegradasi asam urat menjadi allantoin yang sangat larut menghasilkan konsentrasi urat yang lebih tinggi dekat dengan tingkat kelarutan. Monosodium urat memiliki batas kelarutan 380 μmol/L; ketika konsentrasi melebihi itu, ada risiko pengendapan dan pembentukan kristal monosodium urat.

Produksi urat tergantung pada keseimbangan antara konsumsi purin, sintesis de novo dalam sel, dan aksi xanthine oksidase dari jalur purin. Xanthine oxidase adalah enzim yang mengkatalisis oksidasi hypoxanthine menjadi xanthine, dan dari xanthine menjadi asam urat.

Metabolic-pathways-of-uric-acid-formation-from-nucleotide-monophosphates-AMP-adenosine
Jalur metabolik pembentukan asam urat dari nukleotida monofosfat. AMP, adenosine monophosphate; IMP, inosine monophosphate; XMP, xanthine monophosphate, GMP, guanine monophosphate. Ref

Gout dapat diklasifikasikan sebagai primer atau sekunder, tergantung pada ada tidaknya penyebab hiperurisemia yang diidentifikasi.

Gout primer

Gout primer dikaitkan dengan cacat metabolisme bawaan yang jarang terjadi dan rusaknya tubular ginjal dalam klirens fraksional asam urat.

sindrom Lesch-Nyhan
Karakteristik sindrom Lesch Nyhan. Ref

Sindrom Lesch-Nyhan merupakan salah satu contoh gangguan yang terkait terkait dengan kadar asam urat serum yang tinggi. Pada pasien pengidap penyakit ini, terjadi defisiensi enzim HPRT (HGPRT) sehingga sintesis de novo purin yang meningkat. Penderita mengalami gerakan tidak disadari (involunter), keterbelakangan kognitif dan kadar asam urat yang tinggi.

800px-HPRT_metabolism
Metabolisme purin (Wikipedia)

Enzim hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) berperan dalam ‘daur ulang’ nukleotida purin pada jalur “salvage enzyme” (penyelamatan). Enzim “menyelamatkan” hypoxanthine dan guanin kembali menjadi bahan untuk sintesis DNA. Kegagalan enzim ini memiliki dua hasil:

  • produk pecahan sel tidak dapat digunakan kembali, dan oleh karena itu terdegradasi. Hal ini menyebabkan peningkatan asam urat, produk pemecahan purin.
  • Jalur de novo distimulasi untuk aktif karena adanya kelebihan PRPP (5-phospho-D-ribosyl-1-pyrophosphate atau mudahnya, phosphoribosyl-pyrophosphate).

Gout sekunder

Gout sekunder merupakan konsekuensi dari penggunaan obat tertentu atau berkembang sebagai konsekuensi dari gangguan lain. Penyakit-penyakit berikut dikaitkan dengan peningkatan pergantian asam nukleat dan menyebabkan hiperurisemia yaitu kelainan mieloproliferatif dan limfoproliferatif (keganasan hematologi), psoriasis, dan anemia hemolitik.

Mekanisme ginjal bertanggung jawab untuk sebagian besar hiperurisemia pada individu dengan produksi berlebihan yang mewakili kurang dari 10% pasien dengan gout. Ginjal mengeluarkan sekitar 2/3 dari asam urat yang diproduksi setiap hari dengan sisanya dieliminasi melalui saluran empedu dengan konversi berikutnya menjadi senyawa larut oleh bakteri urikase kolon.

Sekitar 90% dari beban harian urat disaring oleh ginjal diserap kembali. Proses penyerapan kembali ini diperantarai oleh transporter anion spesifik seperti URAT-1 yang terletak di sisi apikal sel tubular proksimal ginjal dan merupakan penentu penting dari penyerapan kembali urat (Richette dan Bardin, 2010). Transporter URAT-1 menjadi target sejumlah obat termasuk benzbromarone, probenecid, losartan dan sulphinpyrazone.

target urat

Sindrom lisis tumor

Sindrom lisis tumor (tumor lysis syndrom, TLS) berkaitan dengan asam urat. Ini merupaakan kondisi darurat yang dapat disebabkan oleh kanker darah, menghasilkan kadar asam urat yang tinggi dalam darah ketika sel-sel tumor melepaskan isinya ke dalam darah, baik secara spontan atau setelah kemoterapi.

Sindrom lisis dapat menyebabkan gagal ginjal akut ketika deposit kristal asam urat di ginjal. Pengobatan penyakit ini termasuk hiperhidrasi untuk mencairkan dan mengeluarkan asam urat melalui urin, pemberian obat rasburicase untuk mengurangi kadar asam urat yang sukar larut dalam darah, atau allopurinol untuk menghambat katabolisme (pemecahan) purin.

Gula fruktosa penyebab utama penyakit asam urat

Selain dari metabolisme purin, asam urat juga diproduksi oleh pemecahan ATP. Saat kita makan karbohidrat tinggi, terutama makanan mengandung high fructose corn syrup (HFCS), organ hati akan mengubahnya menjadi lemak melalui proses kimia, dengan memecah ATP, berakhir dengan asam urat! Fruktosa hampir selalu ditemukan pada makanan minuman harian kita seperti jus buah, es krim, makanan olahan, roti dll yang dengan cepat menghabiskan ATP dan meningkatkan jumlah asam urat.

Fructose to uric.jpg

Membahas asam urat menjadi menarik ya, karena tidak sesimpel penyakit gout saja. Dengan tahu jalur-jalur metabolisme di atas, kalo saya sih jadi lebih mudah faham hubungan antarpenyakit. Bagaiaman menurut kamu?

Referensi

Hawkins T dan Cunnington A, 54 Gout and hyperuricaemia dalam Clinical Pharmacy and Therapeutics 5th Edition

Richette P, Bardin T. 2010. Gout. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28.

Nyhan WL. 2005. Lesch-Nyhan Disease. J Hist Neurosci. 14(1):1-10.

Howard SC, Jones DP, Pui CH. 2011. The tumor lysis syndrome. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1844-54.

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s