Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Faktor-faktor penentu pendosisan glukokortikoid

Leave a comment


Daniel E Furst, Kenneth G Saag

Glukokortikoid alami dan sintetis (juga disebut steroid) dapat digunakan untuk berbagai gangguan. Agen ini yang paling sering diberikan dalam dosis farmakologis untuk mengelola kondisi yang memerlukan penekanan inflamasi. Steroid kadang digunakan untuk menegakkan diagnosis dan penyebab sindrom Cushing, dan untuk penggantian hormon pada insufisiensi adrenal dan hiperplasia adrenal kongenital.

Faktor penentu dosis glukokortikoid sebagai berikut:

  • farmakokinetika dari sediaan obat
  • efek gangguan/penyakit terhadap kinetika obat
  • interaksi glukokortikoid dengan obat lain jika diberikan bersamaan

Bioekivalensi dan bioavaibilitas

Sediaan yang berbeda dari glukokortikoid sebagian besar bioekuivalen (misal memiliki tingkat absorpsi yang sama). Sebagai contoh, tablet prednison adalah bioekuivalen, independen dari kekuatan tablet (misalnya, 1, 2, 5, 10, 20 mg) (1), dan bioavailabilitas sistemik prednison dan prednisolon adalah serupa. Meskipun absorpsi rektal dan oral metilprednisolon adalah variabel (bioavailabilitas relatif 50-90 %), sediaan tersebut juga bioekuivalen (2,3). Bioavailabilitas glukokortikoid tampaknya tidak terpengaruh oleh kehamilan (4).

Bioavailabilitas tidak lengkap dari glukokortikoid kadang-kadang dicatat pada pasien tertentu. Dalam satu studi misalnya, 20 persen pasien yang diberikan metilprednisolon menunjukkan bioavailabilitas rendah (23-65 %), dibandingkan dengan hanya 1 dari 12 pasien yang diberikan prednison (5).

Glukokortikoid inhalasi

Bioavailabilitas glukokortikoid inhalasi bervariasi dengan sifat fisik dari agen tertentu. Delapan puluh persen dari glukokortikoid inhalasi ditelan, dengan sisanya disimpan di paru-paru. Ketika disimpan di paru-paru, senyawa lebih lipofilik (seperti fluticasone dan beklometason) dipertahankan lebih lama di jaringan paru-paru.

Absorpsi glukokortikoid inhalasi juga bervariasi dengan agen tertentu. Obat-obatan yang sangat lipofilik, relatif buruk diserap secara oral (kurang dari 11 %). Sebagai perbandingan, agen yang tidak lipofilik (seperti budesonide) agak lebih baik diserap secara oral (kurang dari 20 %). Karena semua obat disimpan di paru-paru akhirnya memasuki sirkulasi sistemik, penyerapan keseluruhan glukokortikoid inhalasi bervariasi antara 20 dan 40 % dari dosis pemberian (6).

Disposisi

Prednison cepat dimetabolisme melalui reduksi menjadi prednisolon; eliminasi prednison adalah sekitar 13 kali lebih cepat dari prednisolon [7]. Berbeda dengan kortisol (glukokortikoid endogen), glukokortikoid sintetik kurang terikat atau minimal pada kortisol-binding globulin (CBG, transcortin). Prednisolon memiliki sekitar 60 persen, prednison 5 persen, dan methylprednisolone, deksametason, betametason dan triamcinolone memiliki kurang dari 1 persen dari afinitas kortisol untuk CBG.

Klirens

Klirens prednisolon adalah 210 mL/menit per 1.73 m2 dengan waktu paruh eliminasi sekitar tiga jam. Klirens menurun terhadp usia; sebagai contoh, anak-anak kurang dari 12 tahun memiliki klirens 33 persen lebih tinggi daripada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa [5].

Glukokortikoid menunjukkan kinetika tergantung dosis. Total klirens prednisolon meningkat 75 persen dengan meningkatnya dosis intravena dari 5 sampai 40 mg [8,9]. Klirens prednisolon bebas juga berubah dengan dosis yang diberikan, tetapi untuk tingkat yang lebih rendah dan memerlukan dosis yang lebih besar untuk menunjukkan kinetika seperti itu [10]. Konsekuensi klinis dari sifat ini adalah bahwa agak lebih besar, efek obat nonlinear, diamati pada dosis prednisolon lebih dari 40 mg dibandingkan dengan dosis antara 10 sampai 20 mg.

Klirens juga bervariasi dengan waktu dalam sehari. Klirens prednisolon dan methylprednisolone adalah rendah (18-28 persen) di pagi hari dibanding malam [11,12]. Sifat ini, dalam kombinasi gangguan ritme diurnal kortisol biasa, dengan glukokortikoid eksogen, dapat mengakibatkan adanya variasi dalam keberhasilan ketika glukokortikoid diberikan pada waktu yang berbeda selama sehari [13,14]. Dalam satu studi, misalnya, efikasi prednisolon dinilai dalam tujuh pasien asma di antaranya obat itu diberikan pada 08:00 dan 15:00, dan pada 15:00 dan 20:00 [15]. Rejimen dosis awal lebih efektif dalam meningkatkan fungsi paru nokturnal dan gejala.

Distribusi pada ASI

Glukokortikoid disekresikan dalam jumlah kecil dalam ASI. Dalam satu studi, sekitar 0,23 persen dari dosis prednisolon 5 mg ditemukan dalam ASI [16].

Penyakit dan kondisi fisiologis terganggu

Farmakokinetik glukokortikoid bervariasi dengan penyakit tertentu dan kondisi patofisiologi.

Asma

Tidak ada perbedaan farmakokinetik penting secara klinis antara pasien asma dan subyek sehat [17].

Sistik fibrosis

Bioavailabilitas prednisolon tampaknya tidak terpengaruh oleh sistik fibrosis, tetapi total klirens prednisolon meningkat lebih dari 50 persen [18]. Akibatnya, pemberian dosis lebih sering mungkin diperlukan.

ESRD

Di antara pasien yang diobati dengan hemodialisis, klirens total prednisolon adalah tergantung dosis, sedangkan klirens prednisolon tidak terikat adalah konstan [19]. Hemodialisis juga menghilangkan sejumlah besar methylprednisolone, sehingga menghasilkan penurunan 32 persen dalam waktu paruh plasma relatif dibanding normal [20]. Namun, perubahan ini tidak cukup untuk memerlukan penyesuaian dosis. Tingkat eliminasi kortisol tidak terikat pada pasien yang diobati dengan dialisis peritoneal mirip dengan individu normal [20,21].

Hipertiroidisme

Klirens prednisolon meningkat pada hipertiroidisme. Dalam satu penelitian kecil, jumlah klirens prednisolon meningkat sebesar 58 persen dan klirens nonrenal (terutama hati) meningkat sebesar 84 persen [22]. Ada juga perubahan kecil dalam absorpsi dan ikatan.

IBD

Kinetika keseluruhan prednisolon tampaknya tidak akan terpengaruh oleh penyakit radang usus (IBD). Satu studi, misalnya, menemukan bahwa kinetika total dan tidak terikat dari prednisolon tidak berubah pada IBD aktif dan tidak aktif, meskipun fraksi tidak terikat meningkat pada penyakit aktif [23].

Sindrom nefrotik

Pasien memiliki konsentrasi serum albumin dan kortisol-binding globulin yang rendah. Namun, walaupun konsentrasi glukokortikoid terikat dan karena konsentrasi glukokortikoid total berkurang, konsentrasi serum tidak terikat (bebas) fisiologis penting dari prednison dan prednisolon mirip dengan individu non nefrotik.

Mungkin karena perbedaan ikatan-protein, klirens nonrenal lebih tinggi dan klirens ginjal lebih rendah pada pasien dengan sindrom nefrotik dibandingkan pada individu normal [24]. Klirens total prednisolon lebih tinggi pada pasien nefrotik, karena kenaikan klirens nonrenal adalah magnitude-nya lebih besar daripada penurunan klirens ginjal.

Obesitas

Obesitas dapat mempengaruhi absorpsi, penyimpanan, dan metabolisme glukokortikoid, meskipun hasilnya agak kontradiktif.

  • Dalam sebuah penelitian, volume distribusi dan klirens prednison pada pria obesitas dengan berat lebih dari 133 persen dari berat badan ideal adalah 20 sampai 30 persen lebih tinggi dibandingkan kontrol berat badan normal [25].
  • Sebaliknya, dua laporan lainnya yang meneliti metabolisme methylprednisolone dan deksametason menemukan bahwa klirens antara pasien obesitas mengalami penurunan sekitar 40 persen bila dibandingkan dengan orang normal [26,27]. Salah satu studi ini juga meneliti langkah farmakodinamik aktivitas glukokortikoid, terutama histamin dan respon sel T [26]. Meskipun tidak signifikan secara statistik, ada kecenderungan yang jelas terhadap efek ditingkatkan pada subyek obesitas pada mg/kg dosis yang sama.

Dosis glukokortikoid pada pasien obesitas harus didasarkan pada ideal, bukan total, berat badan.

Kehamilan

Sedikit prednisolon aktif melintasi plasenta ke janin, karena plasenta menginaktivasi obat. Namun, klirens deksametason meningkat sekitar dua kali lipat bila dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil, mungkin karena induksi enzim [28].

Ketika efek pada janin yang diinginkan, misalnya untuk mempercepat kematangan paru janin dalam situasi di mana kelahiran prematur diantisipasi, glukokortikoid ter-fluorinasi digunakan karena mampu melewati plasenta dan memiliki efek farmakologis pada organ janin. Deksametason dan betametason sering digunakan dalam pengaturan ini. Penggunaan betametason antenatal dikaitkan dengan rendahnya risiko kematian neonatal daripada deksametason [29].

Penyakit liver parah

Pada penyakit hati yang parah, aktivasi prednison melalui metabolisme senyawa 6-beta-hydroxy mungkin terganggu, berpotensi mempengaruhi efikasi terapi glukokortikoid [30].

Pasien yang menjalani transplantasi hati karena infeksi virus hepatitis C harus menerima dosis terendah glukokortikoid setelah transplantasi yang layak. Dosis glukokortikoid kumulatif berkorelasi erat dengan muatan pasca-transplantasi virus hepatitis-C dan dengan tingkat kematian [31].

Interaksi obat

Glukokortikoid sistemik

Glukokortikoid mengalami metabolisme di hati dan jaringan lain oleh sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) dan transformasi lainnya. Data in vitro menunjukkan bahwa deksametason, methylprednisolone dan prednisolon juga substrat dari transporter Pgp.

Obat-obatan yang sangat menghambat atau menginduksi CYP 3A4 dan/atau transporter Pgp secara signifikan dapat mengubah konsentrasi serum glukokortikoid [32,33].

  • Obat-obatan yang meningkatkan konsentrasi glukokortikoid sistemik yaitu turunan estrogen seperti kontrasepsi oral [3437] dan inhibitor kuat CYP3A4 termasuk beberapa antibiotik (misalnya, klaritromisin, ritonavir, telaprevir, telitromisin) [38, 40], dan antijamur (misalnya, posaconazole, vorikonazol) [33,41,42].
  • Obat-obatan yang mengurangi konsentrasi glukokortikoid sistemik termasuk antasida yang mengandung aluminium/magnesium, yang mengurangi bioavailabilitas prednison karena penurunan absorpsi oral [43,44], dan penginduksi kuat CYP 3A4 (misalnya carbamazepine, fenobarbital, fenitoin dan rifampisin) [45,50].

Namun, sejumlah agen sering digunakan dengan glukokortikoid tampaknya tidak memiliki interaksi yang cukup besar. Agen termasuk azathioprine, methotrexate, histamin 2 antagonis (misalnya, famotidine, cimetidine, ranitidine), PPI (misalnya, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole), dan diazepam [45,51,55].

Glukokortikoid inhalasi atau intranasal

Inhibitor CYP 3A4 dapat mengganggu metabolisme glukokortikoid diberikan intranasal atau inhalasi dan dapat meningkatkan konsentrasi serum terkait dengan metode pemberian ini. Gunakan hati saat menggabungkan glukokortikoid intranasal dosis tinggi dan glukokortikoid inhalasi dengan inhibitor kuat CYP 3A4.

Daftar pustaka

  1. Francisco GE, Honigberg IL, Stewart JT, et al. In vitro and in vivo bioequivalence of commercial prednisone tablets. Biopharm Drug Dispos 1984; 5:335.
  2. Lima JJ, Giller J, Mackichan JJ, Jusko WJ. Bioavailability of hydrocortisone retention enemas in normal subjects. Am J Gastroenterol 1980; 73:232.
  3. Garg DC, Wagner JG, Sakmar E, et al. Rectal and oral absorption of methylprednisolone acetate. Clin Pharmacol Ther 1979; 26:232.
  4. Elliott CL, Read GF, Wallace EM. The pharmacokinetics of oral and intramuscular administration of dexamethasone in late pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75:213.
  5. Hill MR, Szefler SJ, Ball BD, et al. Monitoring glucocorticoid therapy: a pharmacokinetic approach. Clin Pharmacol Ther 1990; 48:390.
  6. Johnson M. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:169.
  7. Hale VG, Aizawa K, Sheiner LB, Benet LZ. Disposition of prednisone and prednisolone in the perfused rabbit liver: modeling hepatic metabolic processes. J Pharmacokinet Biopharm 1991; 19:597.
  8. Rose JQ, Yurchak AM, Jusko WJ. Dose dependent pharmacokinetics of prednisone and prednisolone in man. J Pharmacokinet Biopharm 1981; 9:389.
  9. Legler UF, Frey FJ, Benet LZ. Prednisolone clearance at steady state in man. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55:762.
  10. Wald JA, Law RM, Ludwig EA, et al. Evaluation of dose-related pharmacokinetics and pharmacodynamics of prednisolone in man. J Pharmacokinet Biopharm 1992; 20:567.
  11. Meffin PJ, Wing LM, Sallustio BC, Brooks PM. Alterations in prednisolone disposition as a result of oral contraceptive use and dose. Br J Clin Pharmacol 1984; 17:655.
  12. Fisher LE, Ludwig EA, Wald JA, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylprednisolone when administered at 8 am versus 4 pm. Clin Pharmacol Ther 1992; 51:677.
  13. Sugita ET, Niebergall PJ. Bioavailability monograph: Prednisolone. J Am Pharm Assoc 1975; NS15:529.
  14. Theissen JJ. Bioavailability monograph: Prednisolone. J Am Pharm Assoc 1976; NS16:143.
  15. Reinberg A, Gervais P, Chaussade M, et al. Circadian changes in effectiveness of corticosteroids in eight patients with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 1983; 71:425.
  16. Brooks PM, Needs CJ. The use of antirheumatic medication during pregnancy and in the puerperium. Rheum Dis Clin North Am 1989; 15:789.
  17. Mortimer O, Grettve L, Lindström B, et al. Bioavailability of prednisolone in asthmatic patients with a poor response to steroid treatment. Eur J Respir Dis 1987; 71:372.
  18. Dove AM, Szefler SJ, Hill MR, et al. Altered prednisolone pharmacokinetics in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1992; 120:789.
  19. Frey FJ, Gambertoglio JG, Frey BM, et al. Nonlinear plasma protein binding and haemodialysis clearance of prednisolone. Eur J Clin Pharmacol 1982; 23:65.
  20. Sherlock JE, Letteri JM. Effect of hemodialysis on methylprednisolone plasma levels. Nephron 1977; 18:208.
  21. Zager PG, Spalding CT, Frey HJ, et al. Dialysance of adrenocorticoids during continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:110.
  22. Frey FJ, Horber FF, Frey BM. Altered metabolism and decreased efficacy of prednisolone and prednisone in patients with hyperthyroidism. Clin Pharmacol Ther 1988; 44:510.
  23. Milsap RL, George DE, Szefler SJ, et al. Effect of inflammatory bowel disease on absorption and disposition of prednisolone. Dig Dis Sci 1983; 28:161.
  24. Frey FJ, Frey BM. Altered plasma protein-binding of prednisolone in patients with the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1984; 3:339.
  25. Milsap RL, Plaisance KI, Jusko WJ. Prednisolone disposition in obese men. Clin Pharmacol Ther 1984; 36:824.
  26. Dunn TE, Ludwig EA, Slaughter RL, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylprednisolone in obesity. Clin Pharmacol Ther 1991; 49:536.
  27. Lamiable D, Vistelle R, Sulmont V, et al. [Pharmacokinetics of dexamethasone administered orally in obese patients]. Therapie 1990; 45:311.
  28. Tsuei SE, Petersen MC, Ashley JJ, et al. Disporition of synthetic glucocorticoids. II. Dexamethasone in parturient women. Clin Pharmacol Ther 1980; 28:88.
  29. Jobe AH, Soll RF. Choice and dose of corticosteroid for antenatal treatments. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:878.
  30. Renner E, Horber FF, Jost G, et al. Effect of liver function on the metabolism of prednisone and prednisolone in humans. Gastroenterology 1986; 90:819.
  31. Charlton M. Management of recurrence of hepatitis C infection following liver transplantation. Minerva Chir 2003; 58:717.
  32. Gary H. Wynn. Transplant surgery and rheumatology. In: Clinical manual of drug interaction principles for medical practice, 1st ed, Gary H. Wynn. (Ed), APA Publishing Inc., Washington DC 2009. p.462.
  33. Czock D, Keller F, Rasche FM, Häussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet 2005; 44:61.
  34. Olivesi A. Modified elimination of prednisolone in epileptic patients on carbamazepine monotherapy, and in women using low-dose oral contraceptives. Biomed Pharmacother 1986; 40:301.
  35. Boekenoogen SJ, Szefler SJ, Jusko WJ. Prednisolone disposition and protein binding in oral contraceptive users. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56:702.
  36. Gustavson LE, Legler UF, Benet LZ. Impairment of prednisolone disposition in women taking oral contraceptives or conjugated estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:234.
  37. Frey BM, Schaad HJ, Frey FJ. Pharmacokinetic interaction of contraceptive steroids with prednisone and prednisolone. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26:505.
  38. LaForce CF, Szefler SJ, Miller MF, et al. Inhibition of methylprednisolone elimination in the presence of erythromycin therapy. J Allergy Clin Immunol 1983; 72:34.
  39. Szefler SJ, Brenner M, Jusko WJ, et al. Dose- and time-related effect of troleandomycin on methylprednisolone elimination. Clin Pharmacol Ther 1982; 32:166.
  40. Szefler SJ, Ellis EF, Brenner M, et al. Steroid-specific and anticonvulsant interaction aspects of troleandomycin-steroid therapy. J Allergy Clin Immunol 1982; 69:455.
  41. Zürcher RM, Frey BM, Frey FJ. Impact of ketoconazole on the metabolism of prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1989; 45:366.
  42. Yamashita SK, Ludwig EA, Middleton E Jr, Jusko WJ. Lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between ketoconazole and prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1991; 49:558.
  43. Tanner AR, Caffin JA, Halliday JW, Powell LW. Concurrent administration of antacids and prednisone: effect on serum levels of prednisolone. Br J Clin Pharmacol 1979; 7:397.
  44. Uribe M, Casian C, Rojas S, et al. Decreased bioavailability of prednisone due to antacids in patients with chronic active liver disease and in healthy volunteers. Gastroenterology 1981; 80:661.
  45. Stjernholm MR, Katz FH. Effects of diphenylhydantoin, phenobarbital, and diazepam on the metabolism of methylprednisolone and its sodium succinate. J Clin Endocrinol Metab 1975; 41:887.
  46. Frey FJ, Frey BM. Urinary 6 beta-hydroxyprednisolone excretion indicates enhanced prednisolone catabolism. J Lab Clin Med 1983; 101:593.
  47. Brooks SM, Werk EE, Ackerman SJ, et al. Adverse effects of phenobarbital on corticosteroid metabolism in patients with bronchial asthma. N Engl J Med 1972; 286:1125.
  48. Frey BM, Frey FJ. Phenytoin modulates the pharmacokinetics of prednisolone and the pharmacodynamics of prednisolone as assessed by the inhibition of the mixed lymphocyte reaction in humans. Eur J Clin Invest 1984; 14:1.
  49. Evans PJ, Walker RF, Peters JR, et al. Anticonvulsant therapy and cortisol elimination. Br J Clin Pharmacol 1985; 20:129.
  50. Petereit LB, Meikle AW. Effectiveness of prednisolone during phenytoin therapy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22:912.
  51. Frey FJ, Lozada F, Guentert T, Frey BM. A single dose of azathioprine does not affect the pharmacokinetics of prednisolone following oral prednisone. Eur J Clin Pharmacol 1981; 19:209.
  52. Frey FJ, Schnetzer A, Horber FF, Frey BM. Evidence that cyclosporine does not affect the metabolism of prednisolone after renal transplantation. Transplantation 1987; 43:494.
  53. Glynn-Barnhart AM, Erzurum SC, Leff JA, et al. Effect of low-dose methotrexate on the disposition of glucocorticoids and theophylline. J Allergy Clin Immunol 1991; 88:180.
  54. Sirgo MA, Rocci ML Jr, Ferguson RK, et al. Effects of cimetidine and ranitidine on the conversion of prednisone to prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1985; 37:534.
  55. Brooks SM, Sholiton LJ, Werk EE Jr, Altenau P. The effects of ephedrine and theophylline on dexamethasone metabolism in bronchial asthma. J Clin Pharmacol 1977; 17:308.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s