Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

PPI: Omeprazole dan Lansoprazole

1 Comment


omeprazoleProton pump inhibitor (PPI) atau inhibitor pompa proton merupakan kelas obat yang tidak diragukan lagi efektivitasnya dalam menekan asam lambung. Kini terdapat beberapa inhibitor pompa proton (PPI) yang dapat digunakan secara klinis: omeprazole (Prilosec), lansoprazole (Prevacid), rabeprazole (Achipex), dan pantoprazole (Protonix).

Mekanisme aksi molekuler

Omeprazole bekerja menekan sekresi asam lambung dengan menghambat aktivitas transporter H+/K+ ATPase (pompa proton) pada permukaan kelenjar sel pariental gastrik. Penggunaan omeprazole secara oral menghambat sekresi asam lambung basal dan stimulasi pentagastrik.

Transporter H+/K+ ATPase terdapat pada membran sel parietal lambung dan terlibat dalam sekresi asam lambung. Pompa ini merupakan suatu antiport, mengkatalisis transport ion H+ keluar dari sel parietal menuju ke rongga lambung, bertukar dengan in K+ yang masuk ke dalam sel. Pompa ini disebut pompa proton dan merupakan target aksi obat yang sangat menarik.

acid secretion

H2O di dalam sel parietal akan terurai menjadi H+ dan OH-. Hidroksida akan berikatan dengan CO2 membentuk HCO3- dengan bantuan enzim karbonik anhidrase (CA). HCO3- akan dikeluarkan ke cairan intersisial bertukar dengan ion Cl- dengan bantuan antiport HCO3-/Cl-. Ion Cl- selanjutnya akan keluar menuju rongga lambung melalui suatu kanal Cl-. Sementara, ion H+ juga akan keluar rongga lambung bertukar dengan ion K+ dengan bantuan H+/K+ ATPase. Di rongga lambung, ion H+ dan Cl- akan berinteraksi membentuk HCl atau asam lambung. Omeprazol (PPI) bekerja menghambat aksi pompa H+/K+ATPase, sehingga ion H+ tidak bisa keluar, dan akibatnya HCl tidak terbentuk.

F1.largeAch = asetilkolin, APA = acid pump antagonis, Gast  = gastrin, Hist = histamin, PPI = proton pump inhibitor, SST = somatostatin. Sumber: Kopic and Geibel, 2013

Sifat kimia, aktivasi, dan ikatannya dengan target aksi obat

PPI merupakan turunan benzimidazole (tepatnya alfa-piridilmetilsulfinil benzimidazol), dengan substituen yang berbeda-beda pada gugus piridin atau pada gugus benzimidazol, dengan sifat-sifat farmakologinya yang sama.

structure ppi

PPI merupakan suatu prodrug, yang memerlukan aktivasi di lingkungan asam. Senyawa-senyawa ini memasuki sel parietal melalui darah, dan karena sifat basa lemahnya akan berakumulasi dalam kanalikuli sel parietal pensekresi asam. Pada sel parietal terjadi aktivasi senyawa ini melalui proses yang dikatalisasi proton (H+) menghasilkan pembentukan sulfenamida tiofilat atau asam sulfenat.

activation

Bentuk yang teraktivasi ini kemudian bereaksi melalui pembentukan ikatan kovalen dengan gugus sulfahidril dari sistein di bagian ekstasel H+/K+ATPase. Agar dapat menghambat produksi asam, penting untuk berikatan dengan sistein 813, yang bersifat irreversibel untuk molekul pompa tersebut.

PPI memiliki efek yang yang sangat besar terhadap produksi asam. Jika diberikan dalam dosis yang cukup, contohnya 20 mg omeprazol sehari untuk 7 hari, produksi asam harian dapat dikurangi hingga lebih dari 95%. Sekresi asam akan kembali normal setelah PPI yang baru dimasukkan ke dalam membran lumen. Omeprazol juga secara selektif menghambat enzim karbonik anhidrase (CA) mukosa lambung, yang kemungkinan turut berkontribusi terhadap sifat supresi asamnya.

Farmakokinetika

PPI tidak stabil pada pH rendah. Bentuk sediaan oral (pelepasan tertunda) tersedia dalam bentuk granul salut enterik ter-enkapsulasi dalam cangkang gelatin (omeprazol dan lansoprazol) atau sebagai tablet salut enterik (pantoprazol dan rabeprazol). Granul-granul ini hanya dapat melarut pada pH basa, sehingga mencegah penguraian obat oleh asam di esofagus dan lambung.

PPI diabsorbsi dengan cepat, banyak terikat pada protein, dan dimetabolisme secara ekstensif di hati oleh sistem sitokrom P450 (CYP2C19 dan CYP3A4). Metabolit sulfatnya dieksresikan di urin atau feses. Waktu paruh plasmanya sekitar 2 jam, tetapi durasi kerjanya lebih panjang. Pada pasien gagal ginjal kronis (GGK) dan sirosis hati tidak menyebabkan akumulasi obat bila diberikan dosis sekali sehari. Sedangkan pada pasien dengan penyakit hati, mengurangi klirens lansoprazol secara signifikan, sehingga penurunan dosis perlu dipertimbangkan pada pasien dengan penyakit hati yang parah.

ome cyp

ome metabolism

Formulasi intravena untuk menjawab tantangan

Kebergantungan terhadap salut enterik memberikan tantangan dalam penggunaan rutin PPI pada pasien yang sakit kritis atau pasien yang tidak dapat menelan. Untuk kondisi seperti ini, antagonis reseptor H-2 intravena lebih disukai. Namun keadaan ini berubah karena telah hadir PPI intravena.

PANTOPRAZOLE INJ 40 MG GEN--250x250Pantoprazol, senyawa yang relatif stabil dalam asam, merupakan sediaan intravena yang pertama kali disetujui di AS. Bolus intravena tunggal dengan dosis 80 mg dapat menghambat produksi asam hingga 80% sampai 90% dalam waktu satu jam, dan efeknya bisa bertahan hingga 21 jam. Oleh karena itu, pemberian PPI secara intravena sekali sehari (dalam dosis yang sama seperti yang digunakan secara oral) kemungkinan sudah mencukupi untuk mencapai tingkat HCl yang diinginkan. Penggunaan klinis formulasi ini pada situasi di atas membutuhkan penelitian lebih lanjut, tetapi diharapkan sama atau lebih besar dari penggunaan klinis antagonis reseptor H2 intravena.

PPI tidak boleh digunakan bersama obat pensupresi asam lainnya

Kebutuhan akan asam untuk mengaktivasi obat-obat ini di dalam sel parietal memiliki beberapa konsekuensi penting. Obat-obat harus digunakan bersamaan atau sebelum makan, karena makanan akan menstimulasi produksi asam di sel-sel parietal; sebaliknya pemberian bersamaan dengan obat pensupresi asam lainnya seperti antagonis reseptor H-2 dapat mengurangi efikasi PPI. Karena tidak semua pompa atau semua sel parietal berfungsi pada saat yang bersamaan, maka dibutuhkan beberapa dosis obat agar menghasilkan supresi sekresi asam yang maksimal. Dengan dosis sekali sehari, untuk mencapai tingkat penghambatan yang tetap (steady-state) membutuhkan waktu 2-5 hari, yang mempengaruhi sekitar 70% pompa. Pencapaian tingkat penghambatan yang tetap dapat dipercepat dengan pemberian dosis yang lebih sering (misal 2 kali sehari). Karena ikatan metabolit aktif obat dengan pompa bersifat irreversible, penghambatan produksi asam akan berlangsung selama 24-48 jam atau lebih, hingga enzim baru disintesis kembali (apakah mungkin maksudnya hingga pompa disintesis kembali ya? Karena pompa proton ini merupakan suatu protein). Oleh karena itu, durasi kerja obat-obat ini tidak secara langsung berkaitan dengan waktu paruh dalam plasma.

Efek samping dan interaksi obat

PPI menghambat aktivitas beberapa enzim sitokrom P450 di hati dan karenanya dapat menurunkan klirens benzodiazepin, warfarin, fenitoin dan banyak obat lainnya. Dilaporkan bahwa terjadi toksisitas ketika disulfiram diberikan bersamaan dengan PPI.

PPI biasanya menyebabkan beberapa efek samping yaitu mual, nyeri abdomen, konstipasi, flatulensi, dan diare. Selain itu juga dilaporkan terjadi miopati subakut, artralgia, sakit kepala, serta ruam-ruam pada kulit.

Pengobatan kronis dengan omeprazol menurunkan absorbsi vitamin B12, tetapi data yang ada tidak cukup membuktikan apakah hal ini mengarah pada defisiensi yang relevan secara klinis atau tidak, hal ini masih harus dibuktikan.

Hipergastrinemia (>500 ng/liter) muncul pada sekitar 5-10% pengguna omeprazol jangka panjang. Gastrin merupakan faktor tropik bagi sel-sel epitel dan secara teoretis muncul kekhawatiran bahwa pengingkatan kadar gastrin dapat memicu pertumbuhan berbagai macam tumor di saluran gastrointestinal. Pada tikus yang diberi PPI jangka panjang ditemukan adanya perkembangan hiperplasia sel mirip enterokromafin dan tumor karsinoid gastrik akibat hipergastrinemia yang terus berlangsung.

Hal ini telah menimbulkan kekhawatiran terhadap kemungkinan terjadinya komplikasi yang sama jika digunakan pada manusia. Terdapat data yang bertentangan mengenai risiko dan implikasi klinis hiperplasia sel mirip enterokromafin pada pasien yang diterapi dengan PPI jangka panjang. Obat-obat ini memiliki sejarah penggunanan di seluruh dunia lebih dari 15 tahun, dan belum pernah muncul masalah serius berkaitan dengan keamanan obat ini. Oleh karena itu, sampai saat ini tidak ada alasan untuk meyakini bahwa munculnya hipergastrinemia dapat dijkadikan pemicu untuk menghentikan terapi, atau bahwa kadar gastrin harus selalu dipantau pada pasien yang diterapi dengan PPI jangka panjang. Namun, berkembangnya kondisi hipergastrinemia menimbulkan kecenderungan bagi pasien untuk mengalami hipersekresi asam lambung kembali setelah terapi dihentikan.

PPI tidak dikaitkan terhadap risiko teratogenik serius jika digunakan pada trisemester pertama kehamilan, namun pengawasan harus selalu dilakukan.

Penggunaan terapetik

Pada prinsipnya, PPI digunakan untuk meningkatkan proses penyembuhan ulser lambung dan duodenal, serta untuk mengobati penyakit refluks esofagus gastrik (gastric esophageal reflux disease, GERD) yang sulit disembuhkan atau tidak responsif terhadap terapi dengan antagonis reseptor H-2. PPI juga merupakan terapi utama pada sindrom Zollinger-Ellison.

Referensi

Ikawati, Z., 2008, Pengantar Farmakologi Molekuler, UGM Press, Yogyakarta

Kopic S, Geibel JP. 2013. Gastric acid, calcium absorption, and their impact on bone health. Physiol Rev. 93(1):189-268.

Hoogerwerf WA dan Pasricha PJ, 2003, Obat-obat pengendali keasaman lambung serta pengobatan ulser peptik dan penyakit refluks gastrointestinal, dalam Goodman and Gilman Dasar Farmakologi Terapi Edisi 10, edisi terjemahan], EGC Penerbit Buku Kedokteran, Jakarta

Welage LS.,Pharmacologic Features of PPIs and Their Relevance to Clinical Practice, Medscape

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

One thought on “PPI: Omeprazole dan Lansoprazole

  1. trim banget atas infonya ,saya pemakai obat2 tersebut

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s