Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Cancer Immunoediting

Leave a comment


Tumor ganas mengekspresikan antigen tumor yang bersifat imunogenik bagi host, dan immune surveilance mungkin dapat membatasi pertumbuhan beberapa jenis tumor. Harusnya kan demikian, namun mengapa tumor ganas masih tetap ada?

Penjelasan sederhana mungkin kecepatan pertumbuhan dan penyebaran tumor ganas melebihi kemampuan mekanisme efektor respons imun untuk mencegah pertumbuhan tumor.

Penelitian dalam beberapa dekade terakhir membuka wawasan tentang berbagai kemungkinan mengapa tumor dapat mengelak atau melepaskan diri (escape) dari sistem imun. Berbagai faktor yang saling terkait yaitu sel efektor imun, interaksi sel tumor dengan lingkungan mikro (tumor microenvironment) terutama dalam inflamasi kronis, berbagai faktor terlarut (sitokin dan kemokin) yang disekresi, dan perkembangan tumor. Inflamasi kronis yang terjadi pada lingkungan mikro sel-sel tumor menyebabkan supresi sel-sel imun yang berakibat tumor dapat terlepas dari kendali sistem imun.

Berbagai penelitian membawa pengertian baru tentang immunosurveilance dan perkembangan tumor. Inti dari pengertian baru itu adalah bahwa lingkungan mikro sekitar tumor, khususnya lingkungan imunologik, akan “mencetak” tumor melalui proses seleksi. Seleksi yang dimaksud adalah menyingkirkan sel yang menunjukkan imunogenitas tinggi dan menyisakan sel tumor yang menunjukkan imunogenitas yang rendah. Dari proses ini, dihasilkan tumor yang lebih tahan terhadap aktivitas supresi sistem imun sehingga memungkinkan tumor dapat hidup pada host yang imunokompeten. Proses ini merupakan paradigma baru yang dikenal dengan nama immunoediting.

Proses immuno-editing terdiri dari 3 fase utama yaitu eliminasi, equilibrium dan escape. Proses ini dikenal dengan sitilah “the 3E’s immunoediting”

Overview the 3E’s immunoediting

Sel normal yang terpapar berbagai rangsangan onkogenik mengalami transformasi dan menjadi sel tumor. Pada tumorigenesis awal sel-sel ini sudah mengekspresikan berbagai marker spesifik tumor dan memberikan sinyawa bahaya pro-inflamatorik yang mengawali proses immunoediting.

Pada fase pertama eliminasi, sel-sel dan molekul sistem imun bawaan dan adaptif, dapat menyingkirkan tumor yang sedang berkembang. Namun jika proses ini tidak berhasil, sel tumor dapat masuk ke fase equilibrium pada fase di mana sel-sel itu dipertahankan secara kronis atau “dibentuk” secara imunologis oleh “editor” imun sehingga menghasilkan populasi berbagai varian sel tumor. Varian-varian ini dapat menghindar dari sistem imun melalui berbagai mekanisme dan dapat dideteksi secara klinis dalam fase escape.

Gambar. The Three Phases of the Cancer Immunoediting Process (link)

Fase eliminasi

Fase ini sebenarnya sama dengan konsep asli immunosurveillance, yaitu sel kanker yang tumbuh akibat kegagagalan intrinsik berhasil dikenal dan disingkirkan oleh sistem imun, dan jaringan kembali ke kondisi dan fungsi normal. Berbagai penelitian membuktikan bahwa berbagai sel sistem imun bawaan dan adaptif, juga produk-produknya terlibat dalam proses ini.

Hasil fase eliminasi bisa lengkap atau semua sel tumor dihancurkan atau hanya sebagian sel tumor yang berhasil dibunuh. Jika hasilnya hanya sebagian yang bisa dibunuh maka akan terjadi keseimbangan antara tumor dan sistem imun.

Proses eliminasi terdiri atas 4 fase:

  1. Pengenalan sel tumor oleh sel-sel imun yang membunuh sel tumor secara terbataas. Jika tumor sudah tumbuh lebih besar dari 2-3 mm, tumor memerlukan suplai darah dan remodeling jaringan agar dapat tumbuh terus-menrus. Hal ini menginduksi sinyal pro-inflamasi yang menyebabkan rekrutmen sel-sel imun bawaan seperti sel NK, sel NKT, dan sel T gamma-delta, makrofag, dan migrasi sel dendritik ke dalam tumor
  2. Maturasi dan migrasi sel dendritik dan cross-priming sel T.  Proses ini menyebabkan sitotoksisitas terbatas melalui efek anti-proliferatif, anti-agiogenik, dan induksi apoptosis. Sel tumor yang mengalami nekrosis ditelan oleh sel dendritik immature (iDC)
  3. Pembentukan sel T spesifik tumor; sel NK dan makrofag yang direkrut menghasilkan lebih banyak IFN-gamma dan IL-12 yang mengaktifkan mekanisme sitotoksik seperti perforin, TRAIL, dan ROS dan membunuh banyak tumor. Sel dendritik yang bermigrasi ke kelenjar limfoid mempresentasikan antigen tumor pada sel T CD8 naif yang kemudian berdiferensiasi menjadi sel T CD8 spesifik tumor
  4. Sel T spesifik tumor kembali ke lokasi tumor, selanjutnya sisa sel tumor yang mengekspresikan antigen tumor akan dieliminasi. Hal ini dibantu oleh IFN-gamma yang disekresi.

Disamping itu, terjadi juga proses seleksi yaitu menyisakan sel tumor yang kurang imunogenik. Sekalipun proses eliminasi ini perlu dibantu oleh respons pro-inflamasi untuk mengaktifkan sel-sel imun bawaan, respons inflamasi yang berlebihan dapat mempromosikan perkembangan tumor dalam konidisi dorman.

Fase equilibrium

Pada fase ini sel-sel tumor yang terseleksi untuk tetap hidup, terdiri atas berbagai varian dengan lebih banyak mutasi serta lebih resisten terhadap serangan sistem imun, dan berada dalam keadaan “dormant”. Walaupun mutasi genetik dapat terjadi secara acak dalam sel-sel ini yang menghasilkan tumor tidak stabil, tekanan seleksi dari sistem imun menguntungkan pembentukan klon yang tidak imunogenik.

Sel -sel ini lebih tahan untuk hidup dalam tubuh host yang imunokompetent. Berbagai kerusakan pada molekul-molekul efektor mengakibatkan berbagai tingkat seleksi. Karena fase equilibrium melibatkan penghancuran sel tumor dan produksi varian sel tumor yang resisten secara terus-menerus, maka fase ini merupakan fase terpanjang di antara fase-fase lain immunoediting (bisa berlangsung bertahun-tahun).

Pada proses ini limfosit dan IFN-gamma memegang peranan penting dalam melaksanakan seleksi. Selama proses seleksi ini banyak varian sel tumor yang asli terbunuh namun varian baru yang mendukung mutasi yang berbeda-beda dengan sifat lebih resisten akan muncul.

Instabilitas genetik dan epigenetik mendukung pembentukan sel-sel tumor yang non-imunogenik. Perubahan struktur dan fungsi MHC kelas I sering terjadi pada sel tumor. Perubahan ini mengakibatkan sinyal pengenalan oleh sel NK berubah bahkan menghambat pengenalan dan penghancuran sel tumor oleh sel NK.

Salah satu sebab lain dari terbentuknya sel tumor yang non-imunogenik adalah hilangnya sebagian atau seluruh molekul MHC kelas I atau terbentuknya MHC dengan sifat baru yang berakibat sel tumor resisten terhadap sel NK. Salah satu jenis MHC kelas I yang tidak klasik adalah HLA-G yang sering dijumpai pada permukaan sel tumor.

In general, a long delay in tumor development has been explained by nonimmune types of cancer dormancy. Cancer dormancy is poorly understood; however, clinical evidence supports the existence of various mechanisms of cancer dormancy including cellular (“intrinsic”) dormancy (G0–G1 arrest) and angiogenic (“extrinsic”) dormancy.

Various forms of cancer dormancy. (A) Subclinical disease may occur when dormant cells enter a G0–G1 arrest (Cellular dormancy), and these cells may additionally develop mechanisms to evade immune system recognition and eradication. (B) Angiogenic dormancy results from the balance between pro- and antiangiogenic factors (e.g., vascular endothelial growth factor). (C) Immune dormancy. Proliferating tumor cells are kept at low numbers (subclinical) by an active immune system that may include the actions of CD8+ T cells, IFN-γ, and antibodies. It is unclear whether these forms of dormancy are mutually exclusive (Teng et al., 2008).

Fase escapes

Ini dia fase yang ditunggu-tungu tumor. Di mana dia se-enak sendiri tidak patuh ma aturan main dalam tubuh (aturan sistem imun tubuh) dan menghindar alias escape (kabur) dengan berbagai cara cerdik (baca: licik) sebagai berikut:

  • Tidak adanya pensinyalan melalui rantai CD3-tau pada sel sel TIL (T infiltrating leukosit). Akibatnya adalah tidak terjadi aktivasi sel efektor, bahkan tidak terjadinya pengenalan antigen tumor. Emangnya, apaan sih CD3-tau itu, dan apa perannya? CD3-tau molekul transmembran, berbentuk homodimer pada bagian sitoplasmik reseptor TCR yang membentuk kompleks TCR-CD3, fungsinya adalah meneruskan sinyal aktivasi setelah berikatan dengan antigen. Hilangnya signaling melalui CD3-tau berakibat sel T dalam TIL tidak dapat berproliferasi, sel T kemudian mengalami apoptosis spontan disertai penurunan kadar bcl-2.
  • Tumor mengeluarkan tumor-derived soluble factors (TDSF) yang berkontribusi dalam terjadinya imunosupresif networking yang kompleks baik lokal maupun regional. Faktor-faktor tersebut adalah: VEGF, IL-10, TGF-beta, prostaglandin E, fosfatidil serin terlarut, Fas terlarut, dan FasL terlarut. Parahnya, faktor-faktor ini dapat menyebar dan memberikan dampak supresif ke dalam kelenjar getah being dan limfa. Dengan demikian dapat mempromosikan metastasis. Apa saja peran soluble faktor tsb masing2, silahkan baca buku Ilmu Dasar Onkologi ya..
  • Immunological ignorance dan tolerance. Ini kaitannya dengan tumor microenvironemnt, bahwa sel tumor dikelilingi oleh lingkungan mikro berisi sel-sel non-tumor seperti iDC, fibroblat, sel endotel, dan ECM. Apa saja peran sel-sel ini. Berikut ringkasannya:
    • ECM mengikat antigen tumor
    • fibroblast dan endotel berkompetisi dengan sel dendritik untuk mengikat antigen tumor sehinggan antigen tumor menjadi berkurang (seharusnya sis..bro…, antigen tumor itu diikat oleh sel dendritik untuk dimakan)
    • sel iDC (immature dendritic cells) dapat menginduksi sel Treg CD4+CD25+Foxp3+ yang berperan menghambat aktivasi sel T. Sel Treg selain menekan fungsi sel-sel imun adaptif juga menekan fungsi sel-sel imun bawaan.
    • sel tumor menghasilkan TGF-beta yang mendukung perkembangan sel Treg, yaitu dengan cara mengubah sel CD4+CD25- menjadi sel Treg. Cukup Anda tahu bahwa lingkungan mikro yang kaya akan TGF-beta adalah tempat subur untuk perkembangan sel Treg, dan sistem ini digunakan sel tumor untuk escape. Finally, kadar antigen tumor yang tidak cukup akan diabaikan oleh sel T CD8+ sementara fungsi sel T CD8+ juga ditekan oleh iDC (nah lo..). Hal ini ditambah dengan keberadaan sel Treg yang bersama-sama mengakibatkan imunotoleransi lokal dan berkontribusi dalam proses imuno-escape (sudah.. sudah… rusaklah dunia persilatan, sel T CD8+ dikeroyok abis-abisan).
    • Sel tumor juga menghilangkan molekul kostimulaot misal B7-1 dan B7-2 pada permukaan selnya, padahal molekul ini penting bagi sel T untuk memperkuat sinyal aktivasi. Presentasi antigen kepada sel T tanpa disertai ko-stimulator dapat menginduksi toleransi perifer (clonal anergy) pada sel T spesifik tumor.
  • Atau pengen tau lebih banyak, baca tumor microenvironment aja kali ya … Di sini

3es

Peristiwa immuno-escape bukan saja mengakibatkan berkembangnya tumor lokal, tapi jauh lagi ke metastasis. Hingga beberapa tahun terakhir diterima secara luas bahwa penyebaran tumor sesudah tumor berkembang lebih progresif kemudian sel-sel tumor menginvasi jaringan sekitar, masuk dalam sirkulasi, lalu tumbuh di tempat baru dan menyebabkan metastasis.

Namun, kayaknya sekarang gak gitu lagi deh. Karena bukti2 penelitian terakhir kini menunjukkan bahwa penyebaran sel tumor ke tempat lain, dapat terjadi lebih awal. Sel tumor dapat mulai menyebar pada tahap-tahap awal perkembangan dan metastasis yang kemudian terjadi berasal dari sel-sel yang menyebar sejak awal itu. Dengan catatan: sel tumor yang menyebar tidak langsung menjadi jaringan tumor baru, namun ada kaitannya dengan proses ekuilibrium atau dormansi di atas.

Penasaran lokasi CD3-tau itu dimana, nih dia gambarnya:

cd3 tau

Referensi

Kresno SB, 2011, Ilmu Onkologi Dasar, BP FKUI, Jakarta

Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8.

Ryungsa Kim, Manabu Emi, and Kazuaki Tanabe, 2007, Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape, Immunology

GP Dunn, LJ Old, RD Schreiber – Immunity, 2004 – Elsevier, The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting

RD Schreiber, LJ Old, MJ Smyth – Science Signaling, 2011 – stke.sciencemag.org, Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion

GP Dunn, LJ Old, RD Schreiber – Annu. Rev. Immunol., 2004 – annualreviews.org, The three Es of cancer immunoediting

Sato Y, Goto Y, Narita N, Hoon DS. Cancer Cells Expressing Toll-like Receptors and the Tumor Microenvironment. Cancer Microenviron. 2009 Sep;2 Suppl 1:205-14. doi: 10.1007/s12307-009-0022-y. Epub 2009 Aug 15.

Dunn GP, Koebel CM, Schreiber RD. Interferons, immunity and cancer immunoediting. Nat Rev Immunol. 2006 Nov;6(11):836-48.

Teng MW, Swann JB, Koebel CM, Schreiber RD, Smyth MJ. Immune-mediated dormancy: an equilibrium with cancer. J Leukoc Biol. 2008 Oct;84(4):988-93. doi: 10.1189/jlb.1107774. Epub 2008 May 30.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s