Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Tentang TGF-beta

Leave a comment


Transforming growth factor β (TGF-β) berperan penting pada inisiasi dan progresi tumor, dengan fungsinya sebagai supressor dan promoter. Mekanisme yang memperantarai pada dua fungsi ini masih belum jelas. Bagaimana deskripsi lebih detilnya? Mari kita kupas.

Aktivitas TGF-β adalah cukup kompleks pada hubungan antara supresi tumor dan imunosurveilance. TGF-β beraksi sebagai supresi tumor yang efektif pada tahap awal karsinogenesis, namun kemudian setelah perkembangan menunjukkan aktivitas onkogenik dengan dengan mempromosikan invasi dan metastasis.

Ligan TGF-β dan reseptornya banyak diekspresikan pada sel-sel normal, termasuk limfosit dan juga sel-sel tumor. Pada sel normal dan malignant, pengecualian pada fibroblast, TGF-β merupakan inhibitor potent proliferasi sel. TGF-β juga dapat mempromosikan diferensiasi sel dan menginduksi apoptosis. Pada sisi lain aktivitas ini adalah imunosupresif, di sisi lain adalah berfungsi pada tumor supressor.

Namun sayangnya, pada tahap berikutnya perkembangan tumor, sel tumor sering mengatur dirinya untuk menghindar dari growth-arrest dimediasi TGF-β dengan cara meng-inaktivasi mutasi gen reseptor TGF-β atau protein signaling. Pada tahap ini, sel tumor menjadi refractory terhadap TGF-β, namun sitokin ini masih menunjukkan sifat imunosupresif dan mengganggu imunosurveilans dan memfasiltasi progresi tumor.

Signaling

Ada 3 ligan TGF-β yaitu TGF-β1, TGF-β2, dan TGF-β3. TGF-β1 adalah ligan sinyal melalui reseptor TGF-β tipe I dan II (TβRI and TβRII). Setelah TGF-β berikatan dengan reseptor TβRII, kemudian direkrut TβRI, transphosphorylated dan mengaktifkan fosforilasi mediator downstream, SMAD2 dan SMAD3. Fosforilasi SMAD2 dan SMAD3 kombinasi dengan SMAD4 memasuki nukleus dan memodulasi transkripsi gen. SMAD7 adalah regulator negatif dari SMAD signaling pathway. Terkait dengan TGFβ–SMAD signaling, ada juga bone morphology protein (BMP) signals melalui SMAD1, SMAD5 atau SMAD8 (dinamakan BR-SMADs). Sekali terfosforilasi, BR-SMAD membentuk kompleks dengan SMAD4 dan mengaktifkan atau menekan transkripsi gen target yang penting untuk perkembangan jaringan atau organ. In addition SMAD-mediated signaling, TGF-β juga mengaktifkan banyak non-canonical signaling pathways seperti PI3-kinase, p38 kinase dan small GTPase pathways (RhoA, PKN, and Rock).

nihms210060f1

Gambar 1. The TGF-β ligands signal through the type I and type II TGF-β receptors. Canonical signaling proceeds with phosphorylation of SMAD2 and SMAD3, which then combine with SMAD4 to enter the nucleus and mediate growth inhibition. TGF-β binding to its receptors activates many non-canonical signaling pathways, including small GTPases (RhoA, PKN, and Rock), p38 kinase and PI3 kinase pathways. These pathways are important in regulating tumor-cell migration and metastasis. In addition, bone morphogenetic proteins (BMPs) signal through SMAD1, SMAD5 or SMAD8, which form complexes with SMAD4, which activate or repress targeted gene transcription that is important for tissue and organ development. Smad 6 and 7 are negative mediators in the TGF-β signaling pathway.

nihms210060f2

Gambar 2. TGF-β switches from tumor suppressor in the premalignant stages of tumorigenesis to tumor promotion in later stages of the disease leading to metastasis. Progression to metastatic disease is generally accompanied by decreased or altered TGF-β responsiveness and increased expression or activation of the TGF-β ligand. When combined with genetic or epigenetic perturbations in tumor cells, along with alteration in the tumor microenvironment, the spectrum of biological responses to TGF-β are altered. EMT: epithelial mesenchymal transition

nihms210060f3

Gambar 3. TGF-β affects multiple components of the immune system. TGF-β inhibits the function of natural killer (NK) and CD8+ CTL (cytotoxic T lymphocytes), blocking the ‘cytotoxic program’ key proteins such as perforin, granzymes and cytotoxins. TGF-β induces Treg and Th17 cell differentiation and inhibits B-cell proliferation and IgA secretion. In addition, TGF-β inhibits dendritic function, block type I macrophage and neutrophil development but promotes type II macrophages and neutrophils, and mediates the immune suppression function of MISCs.

nihms210060f4

Gambar 4. Regulasi TGF-β dalam lingkungan mikro tumor. (a) Pemain seluler di lingkungan mikro tumor. (b) mekanisme dari TGFβ signaling yang beralih dari penekan tumor ke promotor tumor. Sinyal TGFβ melalui reseptor tipe II memediasi penghambatan pertumbuhan sel karsinoma. Ketika TβRII di-delete atau di-downregulasi, hasilnya adalah peningkatan kemokin/reseptor kemokin signaling, seperti CXCL1-CXCL5/CXCR2 dan SDF-1-CXCR4. Host-berasal myeloid dewasa Sel Gr-1+CD11b+ myeloid immature diturunakn dari host direkrut ke dalam lingkungan mikro tumor melalui mekanisme kemokin. Sel Gr-1+CD11b+ mengekspresikan tingkat tinggi MMPs dan TGFβ1, yang mempromosikan invasi tumor dan penekanan imunitas. Pengaruh sel Gr-1 + CD11b+ pada lingkungan mikro tumor dan imunitas surveilans inang merupakan mekanisme mempromosikan tumor-signaling TGFβ.

Referensi

Yang L, Pang Y, Moses HL. TGF-beta and immune cells: an important regulatory axis in the tumor microenvironment and progression. Trends Immunol. 2010 Jun;31(6):220-7. doi: 10.1016/j.it.2010.04.002. Epub 2010 Jun 1.

Jakóbisiak M, Lasek W, Gołab J. Natural mechanisms protecting against cancer. Immunol Lett. 2003 Dec 15;90(2-3):103-22.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s