Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Tentang Ceramide

Leave a comment


Kanker bisa terus berkembang karena ketidakseimbangan antara proliferasi dan apoptosis. Lalu, apa hubungannya dengan ceramid? Bukankah senyawa ini penyusun membran sel itu bukan? Ya, benar. Ceramide sudah ditemukan sejak lama, dan selama 15 tahun terakhir ini naik pamornya karena perannya penting sebagai molekul signaling. Perannya adalah sebagai tumor supressor yang kuat, mendorong apoptosis, dan induksi cell cycle arrest. Adanya mutasi pada produksi dan metabolisme ceramide berkontriubusi terhadap resistensi. Lalu apa, bagaimana, dan mengapanya, silahkan lihat gambar dan baca tulisan berikut.

Ceramid merupakan lipid, ya itu benar adanya karena dia tidak larut dalam air. Cara gambarnya juga mudah, kayak benang kusut garis bengkok-bengkok saja. Dari nama kimianya juga sudah sedikit akrab didengar, diturunkan dari nama desaturase dihydroceramide, 1-O-1-2-enil-asetil-sn-glisero-3-fosfokolin dan Neu5Ac (2-3) bDGalp (1 -4) bDGlcp (1-1) ceramide, status kelas dua. Disebut asam lemak omega 3, lemak jenuh dan minyak zaitun ekstra-virgin, dan semua yang kita sukai.

Lipid, seperti orkestranya Mahler’s, emang awalnya sulit untuk dihargai. Apaan sih lemak, lengket-lengket licin dan kadang menjijikkan mungkin, haha..  Namun mari kita manjakan diskusi kita kelas yang satu ini, spingolipid, dan anggota terbarunya, ceramid, kali ini terkenal karena kemanfaatannya. Orang boleh bilang dia adalah second messanger, namun sebenarnya ceramid bukan semata-mata molekul sinyal lho. Sifat hidrofobisitas yang ekstrimnya itu lho, mampu memprovokasi perubahan dalam sifat biofisik membran dan mampu mengubah pensinyalan layaknya efek domino. Keren kan??

Ceramide adalah building block netral dari sphingolipids atau bisa juga mengandung gula, bagian dari glycosphingolipids (Gambar 1). Lipid tidak hanya menyediakan peran struktural dalam biomembran tetapi juga memiliki efek luas pada transduksi sinyal dan pengaturan fungsi sel. Aksi terbesarnya adalah mem-potensiasi signaling cascades yang menyebabkan kematian sel, dan inilah merupakan fungsi tumour suppressor dari ceramide (Gambar 1), Link Gambar !!

nrc3398-f1

Gambar 1. Ceramide terdiri dari sphingolipid, sphinganine, bergabung dengan ikatan amida untuk berbagai asam lemak, yang biasanya panjangny 16 sampai 26 karbon. Ceramides sangat hidrofobik dan dengan demikian tidak larut dalam media berair. Ceramide disintesis dalam retikulum endoplasma. Jalur de novo dimulai dengan kondensasi dan serin palmitoil-CoA, dikatalisis oleh serin palmitoyltransferase. Produk, 3-ketosphinganine, mengandung 18 karbon dikurangi menjadi sphinganine oleh 3-ketosphinganine reduktase. Anehnya, enzim berikutnya, sering disebut sebagai sintase ceramide, tidak menghasilkan ceramide tapi menghasilkan prekursor jenuhnya, dihydroceramide, yang juga memiliki sifat biologi. Synthases ceramide, yang ada banyak, sekarang menjadi subyek penyelidikan yang terlibat karena selektivitas enzim untuk berbagai dasar sphingoid dan lemak asil-CoA, sehingga menimbulkan spesies molekul ceramide dengan peran yang berbeda. Akhirnya, meskipun dihydroceramide hampir identik dengan struktur ceramide, namun tidak memiliki 4, 5-trans ikatan rangkap (ditampilkan dalam warna kuning), yang dimasukkan oleh desaturase dihydroceramide untuk membentuk ceramide. Berbagai titik dalam sintesis de novo dapat diaktifkan atau dihambat (seperti yang ditunjukkan).

nrc3398-f2

Gambar 2. Ceramide dapat diproduksi oleh aksi phospholipases khusus, yang dikenal sebagai sphingomyelinases. Enzim ini, yang ditandai sesuai dengan pH optimum dan lokasi subselular, membelah sphingomyelin pada ikatan fosfodiester yang proksimal ceramide, memproduksi ceramide dan fosfat kolin. Berbagai titik dalam sintesis de novo dan dalam metabolisme ceramide selanjutnya dapat diaktifkan atau dihambat, menyediakan strategi yang berguna untuk mempelajari ceramide-peristiwa diatur. Enzim inhibitor dan P-glikoprotein (P-gp) antagonis sering digunakan untuk memperkuat induksi kematian sel dengan ceramide. Enzim yang menghapus ceramide baik oleh metabolisme destruktif atau konstruktif memberikan kontribusi terhadap pertumbuhan sel kanker. Enzim yang menghasilkan ceramide, baik oleh sintesis de novo (Gambar 1) atau dengan hidrolisis sphingomyelin, berkontribusi terhadap kematian sel kanker. Aktivator dari sphingomyelinase termasuk fenretinide, arabinosylcytosine, tumor necrosis factor, DT388-granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, radiasi pengion dan withanolide D. * Inhibitor sintase glucosylceramide (GCS) melalui P-gp (mekanisme tidak langsung) meliputi tamoxifen, toremifene, cyclosporin A, verapamil dan mifepristone. C1P, ceramide 1-fosfat, CERK, ceramide kinase, DMS, dimethylsphingosine, Gal-cer, galactosylceramide, SKB, sintase lactosylceramide, NOE, N-oleoylethanolamnine, S1P, sphingosine 1-fosfat, SK, sphingosine kinase, SK1-I, SK1 inhibitor, SMS, sphingomyelin synthase.

nrc3398-f3Gambar 3. Dengan pengikatan ligan pada reseptor permukaan sel yang menargetkan aktivasi dari jalur apoptosis ekstrinsik, domain kematian intraseluler (DD), berinteraksi dengan FAS terkait domain kematian (FADD). Kompleks FADD berinteraksi dengan procaspase 8 membentuk sebuah kompleks kematian-inducing signaling (DISC) yang diperlukan untuk aktivasi caspase 8. Selanjutnya, caspase 8 memotong BH3-berinteraksi domain kematian agonis (BID) untuk membentuk bentuk terpotong, tBID, yang mampu mengurangi potensi transmembran mitokondria dan mengaktifkan caspase 3. Sebuah inhibitor endogen apoptosis, FLICE-hambat protein (FLIP), yang caspase-terkait namun tidak memiliki aktivitas protease, diperkirakan berfungsi dengan bersaing dengan caspase 8 untuk mengikat DISC tersebut. FLIP ini terutama dinyatakan sebagai panjang (FLIPL) dan pendek (flips) bentuk sambatan. Kedua bentuk sambatan FLIP direkrut ke disk, mencegah aktivasi penuh caspase 8 dan apoptosis sehingga menghambat. FLIP telah ditemukan untuk diekspresikan dalam sejumlah kanker. Jalur mitokondria intrinsik dari ceramide-induksi apoptosis terutama diatur oleh caspases dan BCL-2 anggota keluarga. Hilangnya potensial membran mitokondria luar kemudian mengarah pada pelepasan pro-apoptosis protein: sitokrom c (CYT c), apoptosis-inducing factor (AIF), kedua mitokondria yang diturunkan penggerak caspase (SMAC) langsung inhibitor protein apoptosis (IAP )-binding protein dengan PI rendah (DIABLO), endonuklease G (ENDOG) dan HTRA peptidase serin 2 (HTRA2, juga dikenal sebagai OMI), yang merupakan ‘mesin’ yang menggerakkan jalur ceramide-induced apoptosis intrinsik. Akibatnya, apoptosis mitokondria dapat berupa caspase-dependent atau caspase-independen. Pada rilis ke sitosol, sitokrom c memicu caspase 3 aktivasi melalui pembentukan apa yang disebut c-apoptosis protease sitokrom-activating factor 1 (APAF1)-caspase-9 mengandung kompleks apoptosome, sedangkan SMAC-DIABLO memicu caspase 3 aktivasi dengan memblokir IAP melalui amino-terminal motifnya IAP-mengikat. Demikian pula, AIF dan ENDOG dapat dilepaskan dari mitokondria pada permeabilization membran luar mitokondria, dan pindah ke inti untuk mempromosikan kondensasi kromatin nuklir dan fragmentasi DNA. HTRA2 dapat mempromosikan apoptosis melalui aktivasi caspase melalui netralisasi IAP atau jalur caspase-independen, hanya melalui HTRA2 aktivitas protease. GSK3β, glikogen sintase kinase 3β, HRK, harakiri, JNK, Juni N-terminal kinase, PKC, protein kinase C, PP2A, protein fosfatase 2A, TRAIL, TNF-terkait apoptosis-inducing ligand, TXNIP, thioredoxin protein berinteraksi.

nrc3398-f4

Gambar 4. Elemen utama intraseluler yang terlibat dalam respon autofagi yang diinduksi ceramide. Ceramide terutama mempengaruhi mediator autofagi beclin 1 dan LC3B (bentuk II), yang memiliki peran penting dalam pembentukan struktur pra-autofagosomal yang mengarah pada pembentukan autofagosome tersebut. Mediator lainnya termasuk autophagy-related protein 1 (ATG1), ATG5 dan ATG7. Ceramide men-target mediator ini dengan memodulasi aksi intermediet kunci (diperlihatkan dengan warna biru) seperti mTOR, Juni N-terminal kinase (JNK), PRKR-like kinase retikulum endoplasma (PERK), BNIP3, calpain dan 14-3-3ζ. AA, asam amino, AMPK, AMP-activated protein kinase, PLD, fosfolipase D, VPS34, protein vacuolar menyortir 34.

nrc3398-f5

Gambar 5. Ceramide dan siklus sel. Deregulasi siklus sel merupakan ciri dari kanker yang mendasari proliferasi tidak terkontrol. Ceramide mendorong growth arrest baik pada fase G1 dan G2 siklus sel. CDKs, cyclin-dependent kinase, P, fosforilasi, PP2A, protein fosfatase 2A.

Referensi

Morad SA, Cabot MC. Ceramide-orchestrated signalling in cancer cells. Nat Rev Cancer. 2013 Jan;13(1):51-65. doi: 10.1038/nrc3398. Epub 2012 Dec 13. nrc3398

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s