Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Induksi Apoptosis Derivat Obatoclax (SC-2001) pada Sel Hepatoselular Karsinoma (HCC)

Leave a comment


HCC tingkat advanced atau kambuhan resisten terhadap agen kemoterapi dan radiasi konvensional, menjadi salah satu masalah yang paling sulit dalam pengobatan kanker. Penemuan agen tertarget dengan toksisitas yang dapat ditoleransi, adalah syarat untuk obat anti HCC advanced ini. Tentu kita sudah mengenal obat sorafenib, suatu multi-target reseptor tirosin kinase (RTK) inhibitor, telah sukses pada dua randomized controlled phase III trials untuk HCC advanced, mendukung penggunaan konsep molecularly targeted therapies pada pengobatan advanced HCC.

Salah satu alasan utama sel-sel HCC resisten terhadap kemoterapi adalah kemampuan mereka untuk melawan apoptosis. Salah satu mekanisme penting resistensi-apoptosis adalah melibatkan famili protein regulator apoptosis yang dominan, yaitu B-sel limfoma 2 (Bcl-2). Anggota famili Bcl-2 adalah regulator kunci pada jalur apoptosis intrinsik dan menginduksi baik protein anti-apoptosis (Bcl-2, Mcl-1 dan MclxL, dsb) dan protein pro-apoptosis (seperti BH3-only BIM dan apoptosis efektor BAX dan BAK, dsb).

Protein anti-apoptosis seperti famili Bcl-2 mengalami overekspresi dan disregulasi pada berbagai macam kanker, termasuk HCC. Bcl-xL dan Mcl-1 secara khusus berperan penting dengan peran sitoprotektif pada HCC, sehingga protein Bcl-2 muncul sebagai target menarik pada pengembangan anti-kanker baru. Strategi umum dalam mendesain Bcl-2 inhibitor didasarkan pada meniru aksi inhibitor endogen yang dapat berikatan pada protein apoptosis via Bcl-2 homology 3 (BH3) domains (BH3 mimetics).

Obatoclax (GX15–070, Gemin X Pharmaceuticals) adalah small molecule Bcl-2 inhibitor yang beraksi sebagai BH3-mimetic untuk mengganggu interaksi protein antiapoptosis dan apoptosis seperti Mcl-1 dan Bak dengan efikasi dan kemananan yang baik pada beberapa studi fase I. Obatoclax saat ini sedang diuji baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan kemoterapi lainnya dalam percobaan fase II pada malignansi darah dan solid tumor. Oleh karena itu, obatoclax dianggap agen menjanjikan  untuk kanker hepatobilliary.

Perlu dicatat bahwa beberapa anggota anti-apoptosis penting dari anggota famili Bcl-2 Bcl, seperti Bcl-xL dan MCL-1, bisa diatur oleh faktor transkripsi onkogenik, STAT3 (Signal Transducers and Activators of Transcription-3). STAT3 sangat penting dalam regulasi gen yang terlibat dalam proliferasi sel dan kelangsungan hidup (survival), dan secara konstitutif diaktifkan pada kanker manusia umumnya, termasuk HCC. Setelah distimulasi oleh sitokin, faktor pertumbuhan (growth factor) atau hormon, STAT3 difosforilasi (aktif) dan mengalami homodimerisasi atau heterodimer dengan STAT1 dalam sitoplasma dan kemudian translokasi ke inti (Gambar 1). Pada sel-sel kanker, STAT3 secara konstitutif langsung berkontribusi terhadap tumorigenesis, invasi, dan metastasis. Downregulasi pada aktivitas STAT3 telah terbukti menjadi strategi anti-HCC yang menjanjikan.

 

“© 2009 QIAGEN, all rights reserved” (Link here)

Baru-baru ini, juga ditemukan bahwa sorafenib menghambat p-STAT3, yang memberikan kontribusi untuk efikasinya sebagai anti-HCC. Menariknya, sejumlah protein tirosin fosfatase telah terbukti secara negatif mengatur sinyal STAT3 melalui defosforilasi langsung p-STAT3 (Tyr 705). Protein ini termasuk anggota dari domain-SH2 mengandung famili tirosin fosfatase (SHP-1 dan SHP-2), dan protein tirosin fosfatase 1B (PTP-1B). Kehilangan SHP-1 telah terbukti untuk meningkatkan sinyal JAK3/STAT3 pada ALK-positif limfoma anaplastik sel besar dan limfoma T-sel kutan. Selain itu, beberapa agen seperti asam betulinic , boswellic acid, dan 5 – hidroksi-2-metil-1,4-naftoquinon (analog vit-K3)  dapat meningkatkan jalur SHP-1, telah menunjukkan anti-kanker potensial. Oleh karena itu, aktivitas fosfatase tirosin protein mungkin penting untuk pengaturan fosforilasi STAT3 fosforilasi dalam sel kanker.

Chen et al (2012) menemukan bukti bahwa SC-2001, suatu senyawa baru penghambat Mcl-1 yang strukturnya terkait dengan obatoclax, memiliki aktivitas antitumor lebih poten dibanding obatoclax dengan mekanisme yang baru juga (SHP-1-dependent STAT3 inactivation) dan ini berbeda dari aksi obatoclax pada sel HCC. Mereka menunjukkan SC-2001 tidak hanya menghambat interaksi protein-protein antara Mcl-1 dan Bak, tetapi juga mendownregulasi level protein Mcl-1 dengan menurunkan transkripsinya.

Mereka lebih lanjut menemukan bahwa SC-2001 mendownregulasi fosforilasi STAT3 (Tyr 705) dan selanjutnya menghambat aktivitas transkripsi STAT3. Lebih lanjut, mereka mencatat SC-2001 menguatkan ekspresi SHP-1 yang berperan kunci pada downregulasi p-STAT3 dan memperantarai induksi apoptosis. Lebih penting, mekanisme penghambatan STAT3 tergantung SHP1 telah dikonfirmasi pada model tikus nude in vivo. Hasil menunjukkan SC-2001 adalah inhibitor STAT3 novel dan beraksi dengan menguatkan aktivitas SHP-1 dan memiliki efikasi yang menjanjikan sebagai anti-HCC.

Sumber acuan:

Chen KF, Su JC, Liu CY, Huang JW, Chen KC, Chen WL, Tai WT, Shiau CW., A novel obatoclax derivative, SC-2001, induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cells through SHP-1-dependent STAT3 inactivation, Cancer Lett. 2012 Aug 1;321(1):27-35. doi: 10.1016/j.canlet.2012.03.023. Epub 2012 Mar 28.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s