Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

TLR dan Kanker

Leave a comment


Toll-like receptors (TLRs) adalah keluarga pattern recognition receptors (PRR) yang dikenal perannya pada perlindungan host dari infeksi. BUkti-bukti terkini juga menyarankan bahwa TLR memiliki peran penting dalam menjaga homeostasis jaringan dengan mengatur perbaikan jaringan dan inflamasi dalam merespon cidera. Perkembangan kanker telah dihubungan dengan infeksi mikrobial, cidera, inflamasi, dan perbaikan jaringan.

Signaling TLR

TLR berlokasi pada beberapa kompartemen subseluler yang berbeda dan lokalisasinya berkaitan dengan ligan alami yang dikenalinya. TLR bisa mengenali ligan lipid dan protein, diekspresikan pada membran plasma (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 dan TLR6), sedangkan TLR yang mengenali asam nukleat virus berlokasi di kompartemen endolisosom (TLR3, TLR7, dan TLR9). TLR mengirimkan sinyal melalui satu atau lebih 4 protein adaptor yaitu: myeloid differentiation factor 88 (MYD88), TICAM1 (juga dikenal sebagai TRIF), TIRAP (juga dikenal sebagai MAL), dan TICAM2 (juga dikenal sebagai TRAM dan TIRP). Semua TLR (kecuali TLR3) dan anggota famili reseptor IL-1 sinyalnya melalui MYD88. Sinyal TLR3 melalui TICAM1 dan sinyal TLR4 melalui jalur MYD88 dan TICAM1.

Fungsi fisiologis TLR

Stimulasi TLR mendorong aktivasi jalur signaling NF-KB, MAPK, JUN N-terminal kinases (JNKs), p38 dan ERKs, dan interferon regulatory factor (IRF3, IRF5 dan IRF7). Sinyal-sinyal ini penting untuk luaran klasik aktivasi TLR yaitu mengatur respon imun bawaan dan adaptif.

TLR juga bisa mengatur kematian sel. Aktivasi jalur signaling PI3K-Akt oleh TLR mendorong survival sel, dan signaling TLR juga dikaitkan dengan peningkatan ekspresi protein anti-apoptosis proteins Bcl-2-related protein A1 (BCL2A1), inhibitor of apoptosis 1 (cIAP1), cIAP2, XIAP dan anggota keluarga Bcl-2. Bagaimanapun, ketika menghadapi bakteri dan virus intraseluler obligat, TLR dapat menginduksi apoptosis sel-otonom melalui TICAM1, FADD, caspase 8 dan protein kinase R (PKR) atau melalui induksi interferon tipe I. Selain itu, TLR membantu sel NK dalam membunuh sel-sel terinfeksi juga dengan stimulasi langsung TLR pada sel NK atau induksi faktor seperti IFN tipe I dan IL-15.

Ada berbagai macam mekanisme TLR dalam regulasinya terhadap pertumbuhan tumor. Pertama, TLR dapat secara langsung meregulasi pertumbuhan dengan memodulasi jalur signaling proliferasi dan survival. TLR diekspresikan pada berbagai tipe sel tumor dan dapat mengaktivasi signaling downstream terhadap stimulus (Huang et al., 2008). Sebagai contoh, TLR 4 mengalami over-ekspresi pada kanker kolon diasosiasikan dengan chronic ulcerative colitis dan diekspresikan tinggi pada model hewan diinduksi inflamasi pada tumorigenesis kolon.

Lebih lanjut, stimulasi TLR4 menunjukkan mendorong secara langsung tumorigenesis melalui upregulasi ekspresi proto-onkogen (Fukata et al., 2007). TLR4 juga diperlukan untuk ekspresi COX-2 dan signaling EGFR, keduanya dihubungkan untuk perkembangan tumor kolon. Informasi penting, tikus yang secara genetik dimatikan TLR4-nya dapat terlindungi dari tumorigenesis kolon (Fukata et al., 2007, 2006).

Referensi

Rakoff-Nahoum S, Medzhitov R. Toll-like receptors and cancer. Nat Rev Cancer. 2009 Jan;9(1):57-63. doi: 10.1038/nrc2541. Epub 2008 Dec 4.

Huang B, Zhao J, Unkeless JC, Feng ZH, Xiong H. TLR signaling by tumor and immune cells: a double-edged sword. Oncogene. 2008;27:218–24.

Fukata M, Chen A, Vamadevan AS, Cohen J, Breglio K, Krishnareddy S, et al. Toll-like receptor-4 promotes the development of colitis-associated colorectal tumors. Gastroenterology. 2007;133:1869–81.

Fukata M, Chen A, Klepper A, Krishnareddy S, Vamadevan AS, Thomas LS, et al. Cox-2 is regulated by Toll-like receptor-4 (TLR4) signaling: Role in proliferation and apoptosis in the intestine.Gastroenterology. 2006;131:862–77.

Li X, Jiang S, Tapping RI., Toll-like receptor signaling in cell proliferation and survival, Cytokine. 2010 Jan;49(1):1-9. Epub 2009 Sep 22.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s