Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Toll-Like Receptor

Leave a comment


Toll-like receptors (TLRs) memainkan peran penting dalam respon imun bawaan/innate immune. Aktivasi sinyal TLR melalui pengenalan pola molekular terkait patogen/pathogen-associated molecular patterns (PAMP), memicu aktivasi transkripsi gen yang menyandi sitokin proinflamasi, kemokin, dan molekul kostimulator, yang selanjutnya mengontrol aktivasi sepsifik antigen respon imun adaptif.

TLR itu adalah reseptor. TLR berada di permukaan sel-sel imun kita misal limfosit, makrofag, neutrofil, dll. Reseptor ini mengenali bagian-bagian spesifik mikroba misal LPS, flagela, DNA virus. Dengan dikenalinya benda-benda asing ini maka sel imun bisa merespon misal dengan fagosit, atau membangkitkan sistem imun, tujuannya adalah untuk eliminasi.

Toll awalnya dideskripsikan pada Drosopila sebagai reseptor transmembran tipe I yang mengatur polaritas dorsal-ventral selama embriogenesis. Nüesslein-Volhard dan Wieschaus menemukan pertama kali mutan Toll pada embrio lalat buah. Wieschaus mencatat bahwa embrio mutan Toll gagal menetas dan berkembang tidak ada jenis sel ventral atau lateral. Ketika Nüesslein-Volhard melihat embrio tertentu yang tidak memiliki seluruh mesoderm dan sistem saraf, ia berseru ‘Toll! “(Bahasa Jerman untuk jazzy atau cool). Dengan nama inilah, gen baru ini berasal.

Empat anggota keluarga Toll telah diidentifikasi pada Drosophila sejauh ini: Toll, 18-Wheeler (18W), Mst dan STSDm2245. Toll dan 18W berbagi kesamaan terbesar untuk satu sama lain dan juga untuk ekor sitoplasmik dari mamalia IL-1R1. Drosophila 18W diperlukan untuk morfogenesis dan memiliki banyak kesamaan dengan Toll. Daerah-daerah ekstraselular Tol dan 18W berisi beberapa pengulangan kaya leusin (leusin rich) dan domain karboksil-terminal sistein-rich.

TLR berpartisipasi dalam pertahanan pertama terhadap serangan patogen dan memainkan peran penting dalam inflamasi, regulasi sel imun, kelangsungan hidup/survival, dan proliferasi. Sampai saat ini, dikenal 11 anggota dari keluarga TLR yang telah diidentifikasi, yaitu TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, dan TLR6 terletak pada permukaan sel, dan TLR3, TLR7, TLR8, dan TLR9 terlokalisasi ke kompartemen endosomal/lisosomal.

All TLRs are transmemebrane proteins that consist of a leucine-rich repeat extracellular domain (for recognizing specific pathogens), a transmembrane region, and a Toll-IL-1R domain (for initiating intracellular signaling events). Variations in TLR ligands initiate specific immunological responses. TLR2 recognizes bacterial LAM, BLP, and PGN following their initial interaction with CD14. TLR4 forms a homodimer complex with the MD-2 protein after the initial binding of bacterial LPS to CD14. TLR5 activation occurs following interaction with bacterial flagellin. TLR1 and TLR6 function as co-receptors to TLR2 to promote unique signaling mechanisms based on specific pathogen binding.

TLR3, TLR7/TLR8 and TLR9 are activated by viral dsDNA, viral ssRNA, and bacterial CpG, respectivel. In addition, TLR7 and TLR8 can be activated by the imidazoquinoline compounds imiquimod and R-848.

Aktivasi jalur sinyal TLR berasal dari reseptor Toll/IL-1 (TIR) sitoplasma domain yang berkaitan dengan adaptor domain yang mengandung TIR, MyD88. Setelah stimulasi dengan ligan, MyD88 merekrut IL-1 receptor-associated kinase-4 (IRAK-4) untuk TLRs melalui interaksi dari domain kematian kedua molekul terssebut. IRAK-1 diaktifkan oleh fosforilasi kemudian asosiasi dengan TRAF6, akhirnya menyebabkan aktivasi dari kinase MAP (JNK, p38 MAPK) dan NF-κB.

TLR signaling, regardless of the stimulated receptor, results in the activation of NF-κB and MAP kinases to elicit regulatory responses.  TLR3 and TLR7/TLR8 can also mediate the activation of IRF3 and IRF7 to trigger IFN induction. The signaling events initiated by TLR activation are mediated by unique interaction between TIR domain–containing cytosolic adapters, including myeloid differentiation primary-response protein-88 (MyD88), TIR domain–containing adapter protein (TIRAP), TIR domain–containing adapter–inducing IFNb (TRIF), and TRIF-related adapter molecule (TRAM) (10). MyD88 serves as the central adapter protein associating with and thereby IRAK4 which in turn recruits and phosphorylates IRAK1.  Following interaction with TRAF6, the activated IRAK complex phosphorylates TAB1 and TAK1, which in turn activate the NF-κB and MAPK pathways (11). TLR3 functions through a MyD88-independent pathway by interacting with TRIF, thereby activating a complex of IKKe, TRAF3, and TBK1 that phosphorylates IRF3 and IRF7. (12)

Activation of IRF3 results in the induction of genes (CD40, CD80, and CD86) that stimulate T cell immunogenic responses. IRF7 promotes an antiviral immune response by the induction of IFNa and IFNb gene expression, whereas AP-1 and NF-κB mediate inflammatory responses through the expression of interleukins (IL-1b, IL-6, IL-8, and IL-12), macrophage inflammatory proteins, (MIP-1a and MIP1b), and cytokines (RANTES and TNFa). (13)

Download Pathway: Toll_Like.pdf

Review

Referensi buku: Maat, S., 2009, Tool-Like Receptor, AUP, Surabaya

Buku ini ditulis oleh Dr. Suprapto Ma’at MS, Apt. Membahas tentang dasar pengetahuan mengenai TLR serta perannya dalam sistem imun manusia dan berbagai penyakit infeksi.

  • Patogenesis dari infeksi mikrobial
  • Pemanfaatan dalam target terapetik
  • Patogenesis dalam otoimunitas
  • Pengembangan desain vaksin
  • Mekanisme toleransi imun dalam hubungannya dengan mikroba komensal

Buku ini ditulis dalam bahasa Indonesia. Ada 8 chapter, namun sebagai pembaca awal memang agak sulit. Harus membaca buku-buku dasar/umum tentang Imunologi dasar, karena bahasanya pakai tingkat tinggi ternyata.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s