Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Regulasi Molekuler cell cycle progression (I)

Leave a comment


Proliferasi seluler dan pembelahan, terutama dikendalikan oleh kompleks protein yang terdiri dari cyclin dan cyclin-dependent kinase (Cdk). Inisiasi siklus sel terjadi ketika sel melewati “restriction point” seperti yang didefinisikan oleh Arthur Pardee (1974), setelah sel berkomitmen untuk menyelesaikan cell cycle progression. Kemajuan melalui transisi G1-S memerlukan aksi setidaknya dua jenis kinase, yaitu cyclin D-Cdk4/6 dan cyclin E/A-Cdk 2. Pada transisi G1/S, Cdk4/6 dan Cdk2 mengatur masuk ke fase S. Cdk2 terus menjadi aktif sepanjang fase S, lalu menurunan aktivitas sinyalnya saat keluar dari fase S. Terakhir, Cdkl (cdc2) menjadi aktif pada G2 dan aktivitasnya tetap selama mitosis.

Cyclin dependent kinases terdiri dari subunit katalitik (cdk) dan subunit pengatur (cyclin). Terdapat lebih dari 8 cdk manusia telah diidentifkasi selama ini. Cdk yang paling banyak berperan dalam pemberlahan sel adalah : cdk1 (cdc2), cdk2, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 dan cdk8. Semua cdk ini diregulasi oleh asosiasi trasient dengan anggota cyclin termasuk cyclin A, cyclin B1–B3, cyclin D1–D3, cyclin E, cyclin H dan cyclin C. Progresi tiap tahapan dari siklus sel diatur oleh kompleks cdk.

Aktivitas kinase cyclin-Cdk diatur oleh dua famili cyclin-dependent kinase inhibitor (CKI); Cip/Kip dan INK4. Anggota famili Cip/Kip yaitu p21Cip1, p27Kip1, dan p57Kip2 yang dapat terikat pada famili tersebut dan menonaktifkan kompleks cyclin E/A-Cdk2 dan cyclin B-Cdk 1 (Gambar 1). Pengikatan p27Kip1 pada cyclin E-Cdk2 mencegah sel memasuki fase S, dan pengikatan p27Kip1 pada cyclin A-Cdk2 mencegah sel melintasi fase S. p21Cip1 memiliki kespesifikan yang lebih luas, yaitu dapat mengikat dan menghambat baik cyclin E/A-Cdk2 dan cyclin B-CDK1. Sebaliknya, bergabungnya famili Cip/Kip dengan kompleks cyclin D-Cdk4 atau cyclin D-Cdk6 menunjukkan efek stimulasi. Pengikatan protein Cip/Kip pada cyclin D-Cdk4/6 kinase juga dapat mencegah interaksi mereka dengan cyclin E/A-Cdk2, sehingga memfasilitasi peran kinase dalam menyelesaikan fase G1 dari siklus sel dan memulai sintesis DNA. Anggota keluarga famili INK4: pl6INK4a, p15INK4b, p18INK4c dan p19INK4d, secara khusus targetnya pada Cdk4 dan Cdk6 kinase, mereka menghambat aktivitas katalitik dengan mencegah ikatan pada pengatur mereka, subunit cyclin D.

Protein tumor suppressor retinoblastoma (pRB) adalah substrat utama untuk cyclin D-Cdk. pRB memainkan peran penting dalam mengatur perkembangan G1 dan merupakan komponen kunci pada penegndalian jaringan molekular “restriction point”. pRB dapat mengikat dan menekan aktivitas transkripsi berbagai anggota famili E2F. Cyclin D-Cdk memfosforilasi pRBpada G1 akhir, yang mengganggu asosiasi  pRB, dan aktivasi E2F memungkinkan ekspresi terkoordinasi banyak gen yang menyandi protein yang diperlukan untuk masuk ke fase S dan pengembangannya. Di antara gen yang diatur E2F, di antaranya adalah cyclin E dan A, yang berkaitan dengan Cdk2, diperlukan sel untuk transisi G1 ke fase S.

Regulation of the G1/S transition

Mitogenic signals promote the assembly of active cyclin D-dependent kinases containing either CDK4 (or CDK6; not shown) and a Cip or Kip protein. Sequestration of Cip/Kip proteins lowers the inhibitory threshold and facilitates activation of the cyclin E–CDK2 complex. The cyclin D- and E-dependent kinases contribute sequentially to Rb phosphorylation, canceling its ability to repress E2F family members and activating genes required for entry into S phase. The latter include cyclins E and A, as well as a bank of gene products that regulate nucleotide metabolism and DNA synthesis per se (for review, see Dyson 1998; Nevins 1998). Cyclin E–CDK2 antagonizes p27 by phosphorylating it and triggering its proteolysis. The degradation of Cip/Kip proteins and the induction of cyclins by E2F (highlighted by background shading) contribute to mitogen independence and to the irreversibility of the transition.

Kapasitas E2F untuk menginduksi cyclin E, yang pada gilirannya mengatur Cdk2 untuk mendorong fosforilasi pRB pada situs tambahan, menciptakan loop umpan balik positif untuk mengakumulasi E2F aktif yang membantu memberikan kontribusi pada irreversibilitas transisi G1/S. Cyclin A-dan B-Cdk diaktifkan berikutnya pada siklus sel untuk mempertahankan pRB dalam bentuk hiperfosforilasi sampai sel keluar mitosis, saat pRB dikembalikan ke bentuk hiperfosforilasi pada fase G1 berikutnya. Overekspresi protein INK4 menahan siklus sel di G1, konsisten dengan pengertian bahwa protein INK4 dapat melawan perakitan cyclin D-Cdk dengan berikatan pada atau Cdk4 atau 6, sehingga mempertahankan pRB pada pertumbuhan suppressive, yaitu dalam bentuk hiperfosoforilasi.

Hal ini diterima secara luas bahwa terjadinya mitosis didorong oleh aktivasi cyclin B-Cdk1 (cdc2). Aktivasi Cdk1 membutuhkan pengikatan pada regulator positif subunit cyclin B. Aktivitas kinase Cdk1 juga diregulasi oleh fosforilasi. Fosforilasi pada treonin 161 mengaktivasi Cdk1, sedangkan fosforilasi pada tirosin 15 dan treonin 14 oleh Cdk1 inhibitory kinase Myt1 dan Mik1 menghambat aktivitasnya. Cdc25C mengaktivasi Cdk1 dengan  menghilangkan hambatan fosforilasi pada Cdk1. Aktivitas Cdc25C sendiri dapat diperkuat oleh Cdk1/cyclin B1-dimediasi fosforilasi. Kemudian, aktivasi Cdk1/cyclin B telah diajukan untuk menghasilkan pada loop umpan balik autokatalisis untuk menjamin aktivasi yang cepat pada kompleks transisi G2-M.

Referensi

Anticancer Drug Development, 2008

Lapenna, S., and Giordano, A., 2009, Cell Cycle Kinases as Therapeutic Targets for Cancer, Nat. Rev. Drug Discov. 8(7): 547-566.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s