Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Peran p53 pada kontrol checkpoint G2 (VI)

Leave a comment


Berbeda dengan checkpoint G1, p53 sepertinya tidak diperlukan untuk G2 arrest, karena sel yang tidak memiliki fungsi p53 mampu menyebabkan G2 arrest yang diinduksi oleh kerusakan DNA. Baru-baru ini, bagaimanapun juga p53 memberikan pengaruh pada regulasi checkpoint G2. Dengan menggunakan gene targeting, terlihat bahwa p53 dan efektornya p21 sangat penting untuk menjaga G2 arrest yang diinduksi kerusakan DNA. Karena p53 menyebabkan terjadinya akumulasi p21, telah menjadi pengetahuan umum bahwa p21 induksi yang dimediasi p53 memiliki peran pada checkpoint G2 melalui aktivasi Cdk1. Akan tetapi sedikit penghambatan Cdk1/cyclin B1 oleh p21 tidak menunjukan sebagai peristiwa utama untuk regulasi aktivitas Cdk1/cyclin B1. Mekanisme yang lebih detail baru-baru ini dijelaskan oleh Smits et al., memperlihatkan bahwa p21 memblok aktivasi fosforilasi Cdk1 pada Thr161 yang dimediasi oleh CAK, suatu mekanisme yang berbeda dari apa yang telah diterangkan pada defosforilasi Tyr15 oleh Cdc25C.

Gen responsif p53 yang lain, 14-3-3δ telah menunjukan bahwa gen ini diperlukan untuk menjaga G2 checkpoint yang diinduksi oleh kerusakan DNA. Pada sel kanker colorectal manusia, HCT116, ekspresi gen 14-3-3δ diinduksi oleh mekanisme yang tergantung p53 setelah kerusakan DNA terjadi, dan overekspresinya mendorong kearah G2 arrest dengan menyita cyclin B1 dan Cdk1 dalam sitoplasma dan mencegah sel untuk masuk ke fase mitosis. Dengan begitu, sel yang kekurangan 14-3-3δ tidak dapat menjaga G2 arrest setelah kerusakan DNA dan mengalami katastrofi mitotik pada saat sel tersebut memasuki fase mitosis.

Kemungkinan lain, p53 dapat men-downregulasi transkripsi Cdk1 dan cyclin B1 (mungkin secara tidak langsung) untuk memodulasi checkpoint. Pemaparan sel yang memiliki p53 normal menggunakan agen perusak DNA doxorubicin menyebabkan G2 arrest, penjagaan kondisi ini berhubungan dengan down regulasi mRNA dan protein Cdk1 dan B1. Dan sebaliknya, aktivasi Cdk1 kinase akan mengesampingkan G2 arrest yang dimediasi oleh p53. Terlihat bahwa peran p53 terletak pada penekanan transkripsi promotor cyclin B1.

Bila kita gabungkan, bukti-bukti tersebut mengindikasikan bahwa Cdk1/cyclin B1 diregulasi oleh berbagai mekanisme, termasuk jalur tergantung dan tidak tergantung p53. Bagaimanapun juga, deregulasi Cdk1 dan cyclin B1 bisa jadi bukan merupakan satu-satunya peristiwa yang memodulasi checkpoint G2. Tidak seperti pada sel yang masih memiliki p53 normal yang merusak aktivitas kinase yang berhubungan dengan Cdk1 saat sel istirahat pada G2, sel yang kehilangan fungsi p53 memperlihatkan G2 arrest walaupun menunjukan aktivitas cyclin B1 dan Cdk1 kinase yang tinggi. Hasil pengamatan ini menghasilkan adanya kemungkinan alternatif jalur yang tidak tergantung Cdk1/cyclin B1 dalam mempertahankan G2 arrest pada sel yang tidak memiliki p53. Maka, ada kemungkinana bahwa sel yang memiliki p53 dan yang tidak memiliki p53 menggunakan jalur yang berbeda dalam meregulasi G2 arrest. Pada sel yang memiliki p53 yang berfungsi dengan baik, regulasi Cdk1/cyclin B1 yang tergantung p53 merupakan jalur utama untuk meregulasi G2 arrest. Sedangkan pada sel yang p53 nya tidak berfungsi, jalur Cdk1 yang tidak tergantung p53 bisa merupakan mekanisme utama dalam meregulasi G2 arrest. Pemahaman yang lebih baik terhadap mekanisme ini akan pengetahuan bagi kita untuk mencari strategi terapi baru untuk menggagalkan G2 checkpoint secara lebih efisien dan meningkatkan pembunuhan sel dengan agen terapi kanker.

Referensi

Stark GR, Taylor WR., Control of the G2/M transition, Mol Biotechnol. 2006 Mar;32(3):227-48.

Taylor WR, Stark GR., Regulation of the G2/M transition by p53, Oncogene. 2001 Apr 5;20(15):1803-15.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s