Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Efektor Checkpoint Kinase Chk1 dan Chk2 (V)

Leave a comment


Penelitian pada beberapa spesies yang berbeda menyarankan bahwa 2 checkpoint kinase memperlihatkan peran yang berbeda pada berbagai respon checkpoint. Pada yeast yang membelah, Cds1 terfosforilasi dan diaktivasi saat replikasi dihambat oleh inhibitor replikasi DNA seperti hidroksiurea (HU) atau saat DNA mengalami kerusakan pada fase S. Akan tetapi, Chk1 secara normal hanya memberikan respon terhadap kerusakan DNA tetapi tidak pada pemaparan dengan HU. Fosforilasi Chk1 yang diinduksi oleh HU hanya bisa dideteksi bila Cds1 teraktivasi, ini mengindikasikan adanya saling keterkaitan antara kedua checkpoint kinase.

Akan tetapi, Chk1 dan Cds1 (juga disebut Chk2) pada manusia terlihat mempunyai respon yang berbeda dari yeast. Pada sel manusia, Chk2 dapat terfosforilasi dan teraktivasi saat terpapar oleh berbagai macam signal, termasuk ionisasi dan radiasi sinar ultraviolet (UV), dan HU. Respon terhadap radiasi ionisasi merupakan yang terkuat dibandingkan kedua signal yang lainnya. Berkebalikan dengan hal itu, fosforilasi Chk1 terjadi sangat dominan pada sel yang di paparkan dengan agen penginterferensi replikasi DNA seperti HU atau UV, dan pada kasus yang lebih jarang dengan radiasi ionisasi. Aktivitas Chk1 meningkat setelah irradiasi dengan UV tetapi tidak memperlihatkan perubahan setelah irradiasi ionisasi. Telah diketahui bahwa Chk2 diregulasi oleh ATM, sedangkan Chk1 diregulasi oleh ATR.

Penemuan ini mendukung model dimana ATM-Chk2 dan ATR-Chk1 merepresentasikan 2 jalur paralel yang memberikan respon terhadap tipe signal pengrusakan DNA yang berbeda. Jalur ATM-Chk2 utamanya memberikan respon terhadap kerusakan DNA yang disebabkan oleh radiasi ionisasi/pemecahan untai ganda DNA, sedangkan jalur ATR-Chk1 utamanya memberikan respon terhadap agen pemblok replikasi DNA seperti radiasi UV dan HU. Untuk mendukung model ini, penelitian terbaru menunjukan bahwa Chk1 terlibat dalam replikasi checkpoint melalui degradasi Cdc25A-tergantung proteasome, dimana aktivitas Cdc25A dibutuhkan untuk memasuki fase S. Akan tetapi, jalur Chk1 dan Chk2 dapat beroverlap dan bekerjasama satu sama lain untuk memastikan terlewatinya checkpoint setelah kerusakan DNA. Saat Chk2 didown regulasi oleh inhibisi antisense, kegagalan penundaan S dan G2 telah teramati saat pemaparan berturut-turut dengan camptothecin, inhibitor topoisomerase I yang memblok replikasi dan etoposida (VP-16), inihibitor topoisomerase II yang menyebabkan pemutusan DNA rantai ganda dan merusak. Mouse embryonic stem cell dan antisense Chk2-expressing human 293 c yang memiliki Chk2 yang kurang sempurna memperlihatkan onset yang normal dari sel, tetapi kurang sempuna dalam menjaganya, ini mengindikasikan bahwa Chk2 diperlukan untuk menjaga G2 arrest. Sebaliknya, Chk1 telah diinformasikan di butuhkan untuk menginisiasi G2 arrest. Untuk itu, Chk1 dan Chk2 manusia sepertinya bekerja sama mendorong kearah G2 checkpoint sebagai respon kerusakan DNA.

Masih belum jelas apakah Chk1 dan Chk2 secara in vivo berbagi substrat yang sama. UCN-01 baru saja diidentifikasi untuk menghambat Cdk1. Karena UCN-01 menghambat fosforilasi Cdc25c secara in-vivo, telah disarankan bahwa Chk2 mungkin bukan merupakan kinase dominan yang memiliki target pada Cdc25C. Kami baru-baru ini menemukan bahwa UCN-01 menghambat Chk2 immunoprecipitated dari sel kanker manusia. Dengan begitu, ada kemungkinana bahwa Chk2 meregulasi respon checkpoint melalui beragam substrat, termasuk Cdc25C dan p53. Akan sangat menarik untuk mengembangkan obat antikanker yang ditargetkan pada Chk2, karena down regulasi Chk2 telah memperlihatkan respon apoptosis pada sel manusia yang p53 nya tidak aktif.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s