Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Dasar pemikiran untuk menargetkan Cdk dan jalur checkpoint siklus sel (VII)

Leave a comment


Pembelahan sel yang tidak terkontrol dan penurunan apoptosis merupakan mekanisme dinamis dasar yang menjadi dasar pertumbuhan sel kanker. Selain itu, instabilitas genetik dan kerusakan checkpoint merupakan faktor kunci dari karsinogenesis. Pengetahuan kami terhadapat elemet molekuler yang meregulasi mekanisme ini meningkat beberapa tahun ini. Jalur siklus sel dan kontrol checkpoint telah diketahui dideregulasi pada tumor manusia dan virus oncogenik. Sistem genetik juga telah digunakan untuk mendemonstrasikan bagaimana restorasi jalur ini dan atau interferensi dengan molekular efektornya dapat memblok proliferasi sel. Pada kenyataanya, inhibitor cyclin/Cdk dan inhibitor checkpoint, seperti flavopiridol dan UCN-01 memperlihatkan aktivitas antikanker pada model binatang dan memperlihatkan hasil yang sama pada uji klinik. Pemahaman bagaimana agen ini mendapatkan selektivitasnya untuk sel kanker akan memberikan kita pendekatan baru untuk treatment kanker.

  1. Virus onkogenik umumnya mengaktivasi Cdk dan menginaktivasi jalur checkpoint.

Virus tumor umumnya menginaktivasi jalur pRb dan p53 untuk memaksa pembelahan sel dan memblok apoptosis. Misalnya, 2 gen (E6 dan E7) penting untuk replikasi Human Papillomaviruses (HPVs) yang di hubungkan dengan sel kanker serviks manusia. Protein E6 dan E7 berikatan dan menaikan degradasi p53 dan pRb secara berurutan. Produk gen E1A dan E1B dari adenovirus menginaktivasi pRb dan p53. Pada kasus papillomavirus, p53 dan pRb diinaktivasi oleh antigen SV40T yang berupa peptida tunggal.

Beberapa virus tumor dapat juga mengaktivasi cyclin G1 dengan mekanisme yang tidak tergantung p53. Herpes virus dihubungkan dengan sarkoma Kaposi (KSHV/HHV8) yang menyandi homolog cyclin D2 yang membentuk kompleks dengan Cdk6. Kompleks ini meningkatkan degradasi CDK inhibiotr, p27kip1, dan oleh karena itu meningkatkan penghambatan pembentukan kompleks cyclin D/Cd). Protein E7 dari HPV selain menginaktivasi pRb juga menginaktivasi CKI utama lainnya, termasuk p21WAF1/CIP1.

2. Jalur transisi G1àS umumnya teraktivasi dalam kanker pada manusia

Ada banyak fakta yang membuktikan keterlibatan jalur transisi siklus G1/S yang meningkat atau tidak teregulasi dalam kanker pada manusia. pRb, protein gen retinoblastoma, merupakan salah satu dari beberapa protein gen supressor tumor yang pertama kali ditemukan. Inaktivasi dan mutasi pada pRb yang mencegah pengikatannya dengan E2F dan inaktivasi E2F oleh pRb mengakibatkan kanker pada hewan uji dan pada manusia. Cyclin-D-dependent kinase diaktivasi baik secara langsung maupun secara tidak langsung melalui regulator negatif mereka dalam kebanyakan kanker pada manusia.

Misalnya cyclin D1 mengalami ekspresi yang berlebihan pada 70% dari mantle cell lymphoma sebagai akibat dari translokasi (t11:14). P27KIPI­ ­memiliki kadar yang rendah pada karsinoma yang agresif seperti karsinoma payudara, kolon, lambung, paru, dan prostat. Perubahan perubahan genetik lain yang ditemukan dalam kanker pada manusia mempengaruhi CDK4, CDK2, cyclin E, dan p15INK4B, p16INK4A, p57KIP2 nya CKI. Peningkatan (up regulasi) dari jalur D-dependent kinase mengakibatkan peningkatan fosforilasi dari pRb sehingga menekan efek regulator negatifnya pada E2F dan mengaktifkan faktor transkripsi E2F

Bahwa inaktivasi dari CDK4 dan CDK6 (yaitu CDKnya G1) dapat menghalangi proliferasi sel secara efektif telah dibuktikan dengan ekspresi berlebihan dari p16INK4A secara in vitro dan in vivo. Sebuah peptida sepanjang 36 residu yaitu asam amino pada urutan 84-103 dari p16INK4A yang di-couple dengan sebuah peptida pembawa (carrier peptida) telah diketahui cukup untuk menghambat CDK4 dan proliferasi sel. Karena p16INK4A memblok CDK4 dan CDK6 secara selektif sementara CDK’S lain tidak, tampaknya targetting selektif CDK4 kinase dan CDK6 kinase dapat menghentikan (arrest) secara selektif sel yang memiliki pRb fungsional. Dengan demikian, dengan berasumsi bahwa pRb adalah target utama dari cyclin-D-dependent kinase, inhibitor inhibitor dari CDK4 dan CDK6 mungkin berguna untuk melawan kanker dengan pRb normal, dan juga mungkin untuk melindungi jaringan normal terhadap aktivitas dari agen antikanker yang tergantung siklus sel (cell cycle dependent anticancer agents) pada pasien dengan defisiensi pRb.

Cyclin E umumnya diamplifikasi dalam tumor pada manusia. Kadar cyclin E yang tinggi berhubungan dengan kadar p27KIPI­­­­ yang rendah dan prognosis yang buruk pada pasien kanker payudara yang muda. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa inhibisi CDK2 dengan memakai bentuk negatif dominan dari CDK2 atau oligonukleotida yang antisense terhadap CDK2 mengakibatkan penghentian (arrest) pada siklus G1 dan diferensiasi pada beberapa sel. Bagaimanapun, karena CDK2 berhubungan dengan cyclin E dan cyclin A (cyclin A= cyclin pada fase S), bisa dipertanyakan akan seselektif apakah inhibitor CDK2 itu. Sebelumnya telah diamati bahwa peptida peptida kecil yang memblok aktivitas dari Cyclin A dan Cyclin E bersifat toksik selektif terhadap sel yang telah mengalami transformasi dengan inaktivasi pRb. Karena sel sel yang defisien pRb memiliki kadar E2F yang lebih meningkat, yang dikontrol secara negatif dengan cyclin A atau CDK2, inhibisi CDK2 dapat menaikkan kadar dari E2F-1 dan kematian sel secara apoptosis.

Dari yang kita ketahui, tidak ada bukti bahwa aktivasi berlebihan dari cyclin G2/M atau CDK adalah faktor utama dalam kanker pada manusia dan juga tidak ada bukti bahwa cyclin G2/M atau CDK diregulasi secara berbeda dalam kanker pada manusia. Oleh karena itu, susah untuk merasionalisasi perkembangan dari inhibitor inhibitor cyclin B/CDK1 sebagai agen antikanker. Bagaimanapun, satu penemuan yang menarik bahwa fosforilasi dari survivin, sebuah inhibitor apoptosis (IAP, Inhibitor of Apoptosis), oleh cyclin B atau CDK1, adalah perlu untuk pengikatan survivin pada caspase 9 dan penghambatan apoptosis. Dengan demikian, inhibisi CDK1 mungkin mengakhiri aktivitas antiapoptosis dari survivin. Dimana aktivitas antiapoptosis survivin ini diekspresi secara selektif pada tumor malignan tapi tidak pada jaringan dewasa.

3. Jalur checkpoint siklus sel umumnya terjadi defek pada kanker manusia

Pada kanker terjadi defisiensi checkpoint siklus sel. Protein gen supressor tumor p53 mengalami defek (termutasi atau tidak terekspresi) pada sekitar 50% kanker. Pasien dengan mutasi p53 herediter (yang dinamakan sindrom Li Fraumeni) mempunyai insidensi kanker yang tinggi. Tempat interaksi dari p53 dapat dihubungkan dengan 2 fungsi utama, yaitu checkpoint siklus sel (termasuk perbaikan DNA dan penghentian siklus sel) dan induksi apoptosis. Pemulihan aktivitas p53 telah tervalidasi untuk terapi antikanker dengan percobaan percobaan yang menunjukkan bahwa pemulihan aktivitas p53 pada tumor p53-negatif adalah efektif pada kedua subjek, yaitu sistem eksperimental dan pasien kanker.

Manakah dari inhibisi atau pemulihan jalur checkpoint yang lebih baik untuk kemoterapi kanker lebih dapat diperdebatkan. Adalah masuk akal kalau dikatakan bahwa jalur checkpoint yang mantap bergantung pada redundancy mereka. Karena sel kanker umumnya mengalami defektivitas pada satu atau beberapa checkpoint, adalah masuk akal bahwa ketiadaan salah satu jalur checkpoint mungkin meningkatkan survival sel. Misalnya, peniadaan checkpoint fase G2 atau fase S oleh kafein dan UCN-01 secara selektif mensensitisasi sel-sel yang defisien p53 terhadap agen genotoksik. Bahkan pada ketiadaan stress genotoksik (yaitu perlakuan perusakan DNA), peniadaan checkpoint siklus sel mungkin toksik secara selektif untuk sel sel kanker yang menunjukkan instabilitas genomik dan lesi DNA yang terjadi secara spontan

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s