Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Estrogen dan Reseptor Estrogen

3 Comments


Estrogen utamanya disekresikan oleh gonad dan oleh adrenal korteks, namun jumlahnya lebih sedikit. Estrogen yang berpran penting dalam fidiologis adalah 17-beta-estradiol. Estrogen berperan pernting pada perkembangan dan penjagaan kematangan, saluran reproduksi wanita, karakterisasi seks sekunder dari wanita. Selain itu, juga berperan pada tulang, sistem kardiovaskuler, dan otak. Hal yang penting adalah estrogen juga dikaitkan pada perkembangan tumor pada payudara dan uterus.

Reseptor Estrogen

Hal yang sama seperti nuclear resptor yang lain, efeknya dipengaruhi melalui modifikasi pada level transkripsi. ER, sama seperti glukokortikoid reseptor, juga terikat pada hSP pada keadaan istirahat, sampai akhirya terlepas saat hormon terikat. Konformasi dari ligand-bound receptor tergantung apakah lugan sebagai agonis atau antagonis. Ikatan suatu full agonist mendesak protein co-repressor dan rekruit protein coactivator dan kemudian menghasilkan transkripsi gen. Sedangkan ikatan antagonis dilanjutkan dengan interaksi dengan co-repressor dan transkripsi tidak terjadi. Obat lain seperti tamoxifen, suatu selective estrogen receptor modulator (SERM), memicu konformasi yang membiarkan ineraksi parsial dengan co-repressor dan coactivator. Perbedaan tingkat coactivator dan co-repressor mungkin tergantung pada tipe sel, yang kemungkinan aktivitas cell-context-dependent ligand, yang berbeda pada estrogen receptor.

Dua ER yang diketahui yaitu —ERa fsn ERb. Keduanya merupakan reseptor inti, walaupun dipertimbangkan pada homologi DNA binding domain, dan kesamaan ERE sekitar ~47 percent, yah relatif rendahlah. Reseptor ini terdistribusi pada jaringan yang berbeda. Sebagai contoh ERa dominan di  uterus, prostate stroma, ovarian thecal cells, dan tulang bone, sedangkan ERb utamanya diekspresikan di colon, ovarian granulosa cells, bone marrow (tulang belakang), dan brain dorsal raphe. Estrogen, seperti steroid yang lain, dapat bekerja dengan cepat (dalam menit), berefek non-genomik, beberapa dicegah oleh estrogen antagonis namun tampaknya tidak erlibat pada mekanisme yang diperantarai cAMP. Sebagai contoh, efek rapid vasodilator dari estradiol dicegah dengan antagonis estrogen ICI 182, 780 dan menunjukkan dimediasi oleh endothelial- derived NO yang diproduksi dibawah pengaruh eNOS yang teraktivasi via jalur MAP kinase-dependent melalui ERa.

Agonis Estrogen

Estrogen utamanya adalah estradiol-17b disamping estrogen alami yaitu estriol dan estron. Estrogen sintetik utama yang digunakan adalah etinil estradiol dan mestranol, yang  inaktif  sampai dimetabolisme menjadi ethinyl estradiol. Stilbestrol adalah poten, nonsteroidal, estrogen sintetik agonis. Sampai sekarang, tidak ada agonis atau antagonis yang selektif untuk ERa dibandingkan ERb atau vice versa. Bagaimanapun, propil pirazol triol [PPT; 4-propyl-1,3,5-Tris (4- hidroksifenil) pirazol] menunjukkan aktivitas agonis selektif pada Era dan diarylpropiol nitrile selektif pada aktivitas ERb agonis. Obat ini akan mempermudah karakterisasi dari respon yang diperantarai via 2 ER yang berbeda.

Antagonis Estrogen Receptor

Klomifene dan ICI 182,780 berkelakuan sebagai antagonis murni pad ER. Juga sudah dikenal suatu antagonis ERa-selective, contohnya yaitu methyl-piperidino-pyrazole.

Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)

Tamoxifen pada mulanya di anggap sebagai estrogen antagonis dan berdasarkan hal tersebut banyak digunakan pada terapi kanker payudara tergantung estrogen. Secara jelas juga tamoksifen yang antagonis di payudara, namun beraksi agonis tulang, uterus dan sistem kardiovaskuler. Raloxifene, di sisi lain tidak menunjukkan efek agonis pada uterus tetapi agonis di tulang. Karena menunjukkan kelakuan agonis pada beberap jaringan namun antagonis pada yang lain, agen ini dan yang lain (e.g., idoxifene, droloxifene, torimifene, droloxifene, ospemifene, lasofoxifene, dan arzoxiphene) dikategorikan sebagai SERMs (selective estrogen receptor modulators).

Aromatase Inhibitor

Aromatase bertanggung jawab pada tahapakhir sintesis estrogen, juga dari testosteron untuk membentuk  estradiol atau dari androgenic testosteron prekursor androstanedion untuk membentuk estron, yang dapat dikonversi menjadi estriol atau estradiol. Ada banyak hal menarik dalam pengembangan inhibitor selektif pada enzim ini, seperti aplikasinya pada pengobatan kanker payudara yang tergantung estrogen dan endometriosis dan pada ovulasi dengan membuang estrogen-mediated penghambatan umpan balik negatif sekresi gonadotrophin. Agen pertama yang digunakan secara klinis adalah aminoglutethamide, tetapi ini nonselective, menghambat beberapa tahapan biosintesis steroid dan juga menginduksi aktivitas aromatase. Induksi ini mungkin menjelaskan kegagalan aminoglutethimide pada pasien kanker. Steroidal inhibitor, seperti androstanedion analog exemstan dan formestan, terikat irreversibel pada situs katalitik enzim. Mereka diberikan secara parenteral dan memiliki aktivtas androgenik. Non-steroidal, senyawa imidazole (anastrozole, letrozole) terikat pada cytochrome P450 site enzim, diberikan secara oral dan tidak memiliki aktivitas androgenik.

Aplikasi terapis dari agen yang beraksi pada ER

Agonis sering dipakai pada hormone replacement therapy (HRT) diikuti kegagalan gonadal failure atau untuk mengganti estrogen pada wanita  postmenopausal penyelamatan pada gejala menopausal (hot flushes, kekeringan vaginal, postmenopausal osteoporosis). Mereka bisa digunakan sendiri atau bersamaan dengan progestin, hal ini diindikasikan pada wanita postmenopausal dengan intact uterus, dalam rangka meminimalkan risiko endometrial cancer dihubungkan dengan stimulasi estrogen di uterus. Wanita banyak mengambil manfaat dari perbaikan gejala menopausel dengan HRT dan secara jelas menurunkan risiko osteoporosis (dibuktikan dengan hip fractures) dan colorectal cancer, terdapat kontroversi mencakup apakah ada atau tidak HRT dalam jangka waktu lama pada  menopause dihubungkan dengan kenaikan risiko stroke dan penyakit jantung koroner, seperti yang diajukan pad uji skala besar randomized trial. Secara pastinya tidak ada bukti yang mendukung estrogen-mediated protection dari penyakit koroner arteri yang bisa diprediksi dari prevalensi yang rendah myocardial infarction pada wanita premenopausal.

Penggunaan umum lain yaitu pada kontrasepsi, yang diberikan bersamaan dengan progestin, menghasilkan kegagalan ovulasi sebagai hasil penekanan sekresi hipotalamik GnRH dan penghambatan sekresi gonadotropin. Komponen progestin juga mencegah estrogen-dimediasi perkembangan endometrial dan mengubah mukus serviks. Penggunaan umum antagonis adalah pada pengobatan kanker payudara, utamanya adalah SERM tamoksifen. SERM lain seperti raloxifen yang tidak memiliki stimulan pada uterus tetapi mempertahankan aktivitas agonis pada tulang, sehingga digunakan pada pengobatan postmenopausal osteoporosis. Tambahan, antagonis estrogen potensial untuk digunakan pada pengobatan endometriosis.

Sumber gambar: http://lepics.eu/

SERMs.PPT

Educational tutorial

Estrogen

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

3 thoughts on “Estrogen dan Reseptor Estrogen

  1. I like it, thank you very good information …. Greetings

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s