Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Terapi DM 2 Berbasis Inkretin

6 Comments


Diabetes melitu tipe 2 adalah penyakit yang ditandai resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin. Lebih lanjut, kondisi ini juga ditandai tingginya kadar glukagon dalam plasma yang sulit turun atau bahkan meningkat, setelah glukosa atau karbohidrat masuk ke dalam tubuh secara oral. Sebab itu, diabetes mellitus tipe 2 merupakan penyakit kompleks.

Selama 40 tahun, diabetologis tertarik pada hubungan usus dengan sekresi insulin. Penelitian-penelitian terkini menunjukkan, hormon-hormon yang dikeluarkan usus, GLP-1 dan GIP, adalah dua kunci utama dalam hemostasis glukosa pada subyek sehat. Hormon-hormon ini adalah peptida gastrointestinal, disekresikan dari sel-sel L dan K usus kecil setelah makanan masuk ke dalam usus.

Hormon-hormon itu bekerja meningkatkan sekresi insulin setelah makan, sesuai dengan jumlah glukosa yang masuk ke dalam usus. Dari berbagai penelitian terlihat, efek GLP-1 masih tetap ada pada pasien diabetes mellitus tipe 2, sementara efek GIP mengalami gangguan. Pemberian GLP-1 intravena secara terus menerus, mampu menormalkan kadar glukosa dalam darah pada pasien diabetes mellitus tipe 2. Tetapi, GLP-1 intravena dapat dengan cepat berdegradasi dan tidak bisa digunakan secara rutin.

Pada 2002, Zander et al. menunjukkan dalam penelitiannya bahwa enam minggu pemberian GLP-1 secara subkutan (menggunakan pompa insulin), secara signifikan menurunkan HbA1C, berat badan dan memperbaiki respon inbulin fase pertama. Karena GLP-1 secara cepat dinonaktifkan oleh enzim DPP IV, ada dua prinsip utama terapi GLP-1: 1) berikan analog GLP-1 aksi panjang yang resisten terhadap DPP IV, dan 2) berikan penghambat DPP IV, yang menunjukkan dapat melindungi hormon endogen dan meningkatkan aktivitas hormon tersebut.

Degradasi GLP-1
DPP IV adalah suatu serine protease, yang didistribusikan secara luas dalam tubuh. Enzim ini memecah dua asam amino dari peptida kecil mengandung alanine atau proline di posisi kedua peptida N-terminus. Enzim ini, disebut juga T-cell antigen CD26, ditemukan di berbagai lokasi termasuk usus dan membran brush-border ginjal, di hepatosit dan sel-sel endotel pembuluh kapiler dan dalam bentuk larut dalam plasma.

Walau secara spesifik enzim ini memiliki peran dalam metabolism berbagai peptida endogen, terlihat DPP IV memiliki peran penting dalam menonaktifkan GLP-1. Deacon et al. menunjukkan bahwa pemotongan N-terminal GLP-1 endogen dan eksogen mungkin memiliki peran fisiologis dalam mendegredasi GLP-1 native dengan cepat.

Peptida tersebut tampak memiliki paruh hidup dalam plasma selama 1-2 menit, dengan kecepatan klirens metabolik sebesar 5–10 L/menit, melebihi output kardiak dengan faktor sebesar 2 sampai 3. Pada pasien diabetes mellitus tipe 2, berbagai penelitian menunjukkan hubungan antara kontrol glikemia dan aktivitas DPP IV dalam plasma. Tetapi, tidak ada hubungannya dengan jumlah hormon aktif secara biologis dalam plasma.

Pada tahun 2000, Marguet et al. menunjukkan, tikus dengan gen CD26 yang diatur memiliki GLP-1 endogen yang tinggi. Ini mendukung pentingnya DPP IV dalam metabolisme GLP-1. Penelitian lain oleh Deacon dan kawan-kawan menunjukkan, penghambatan DPP IV dapat menghambat sepenuhnya degradasi terminal N pada GLP-1 native in vivo. Ini juga dihubungkan dengan meningkatnya efek insulinotropik.

Mimetik inkretin
Mimetik inkretin adalah kelas baru agen farmakologis dengan daya kerja antihiperglikemik multiple, menyerupai beberapa efek hormon inkretin endogen. Salah satunya adalah meningkatkan sekresi insulin. Walau agen-agen ini memiliki efek mengatur kadar glukosa yang sama dengan GLP-1, mekanisme kerjanya mungkin tidak hanya dimediasi melalui reseptor GLP-1 pankreas. Sebab itu, nama “incretin mimetic” dimaksudkan untuk menekankan efek glukoregulator dan metabolik dari agen-agen ini.

Beberapa mimetin inkretin analog GLP-1 yang telah dikembangkan, resisten terhadap degradasi akibat DPP-IV. Liraglutide dan CJC-1131 telah menjalani pengujian paling ekstensif sampai saat ini. Liraglutide berada dalam penelitian fase 2. Meski begitu, perkembangan klinis lebih lanjut membuat CJC-1131 harus ditunda peluncurannnya di pasaran. Exenatide, yang bukan merupakan analog GLP-1 analogue, adalah mimetic inkrtetin pertama yang disetujui penggunaannya oleh FDA.

Liraglutide
Liraglutide adalah suatu analog GLP-1. Dalam penelitian klinis awal, liraglutide menunjukkan aktivitas glukoregulator multiple serupa dengan daya kerja GLP-1 endogen. Liraglutide menekan peningkatan glukosa postprandial, menurunkan konsentrasi glukosa plasma puasa, meningkatkan respon insulin fase pertama setelah makan dan menekan konsentrasi glukagon plasma setelah makan. pada satu penelitian fase 2. Pengobatan menggunakan liraglutide menyebabkan penurunan HbA1c (-0,8%), dibandingkan dengan plasebo. Mual dan efek samping gastrointestinal lain, merupakan efek samping yang paling banyak ditemukan.

Exenatide
Exendin-4, bentuk alamiah exenatide, awalnya diisolasi dari sekresi air liur kadal Heloderma suspectum (Gila monster). Pada monster, exendin-4 bersirkulasi setelah kadal tersebut menggigit mangsanya (mencerna makanan) dan karenanya merupakan contoh pertama hormon endokrin yang disekresikan dari kelenjar air liur. Exendin-4 resisten terhadap degradasi oleh DPP IV mamalia, karenanya memiliki paruh hidup plasma yang lebih lama dari GLP-1.

Exenatide memiliki aktivitas glukoregulatori yang sama, termasuk meningkatkan sekresi insulin, menekan sekresi glukagon, memperlambat pengosongan lambung dan menurunkan ambilan makanan. Selain itu, exenatide terbukti dapat mengembalikan sekresi insulin fase pertama dan memicu proliferasi sel beta dan neogenesis sel beta dari sel prekursor pada model diabetes in vitro mau pun in vivo.

Referensi

Ethical Digest vol. 7 no. 69 (Des. 2009), halaman 31.

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

6 thoughts on “Terapi DM 2 Berbasis Inkretin

  1. tulisannya kok ga keliatan

  2. wah keren sekali. goog good mok, lanjutkan

  3. trims mas moko… Sangat bermanfaat, tapi alangkah baiknya disertai dengan pustaka…,

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s