Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

ACE dan Kerabatnya

1 Comment


Sudah pada kenal Angiotensin-I-converting enzyme (ACE) bukan? Ya, ini merupakan enzim target dari obat yang sangat terkenal di pasaran yaitu captopril sebagai ACE inhibitor. Pada posting ini akan dibahas lebih jauh tentang enzim ACE dan kerabatnya, diambil dari review Riordan 2003 dari jurnal Genome Biology.

angioetensin-a

ACE sudah lama dikenal sebagai bagian kunci pada sistem renin angiotensin yang penting pada pengaturan tekanan darah. Pada saat terjadi penurunan tekanan darah di arteriol ginjal yaitu di glomeruli maka sel ginjal membentuk renin. Kemudian renin dirilis dalam plasma dan membentuk kesetimbangan dengan bentuk angiotensinogen. Kemudian diubah menjadi Angiotensin I, oleh ACE diubah menjadi Angiotensin II dan berikatan dengan reseptornya sehingga terjadi tiga peristiwa yaitu vasokonstriksi kuat, stumulasi sekresi hormon aldosteron, dan terjadi retensi garam dan air (peningkatan absorbsi natrium oleh ginjal dan volume intravaskular). Hasil akhirnya adalah tekanan darah meningkat. ACE inhibitor mekanisme aksinya adalah mengeblok enzim yang mengubah angiotensin I ke angiotensin II (suatu vasokonstriktor), sehingga memicu vasodilatasi dan menurunkan sekresi aldosteron.

efek atII

Gambar. Efek angiotensi II dan mekanisme aksinya terhadap efek-efek tersebut

Sekarang masuk ke susunan genomik enzim ACE. ACE, terkenal juga dengan nama peptidyl-dipeptidase A atau kininase II, merupakan monomerik, terikat membran, peptidil dipeptidase tergantung zinc- dan chloride, yang mengkatalisis konversi dekapeptida angiotensin I menjadi oktapeptida angiotensin II, dengan cara membuang karboksi terminal dipeptida. Ada dua bentuk dari enzim ini di manusia yaitu ubiquitous somatic ACE dan the sperm-specific germinal ACE, namun keduanya dikode oleh gen yang sama. Gen berlokasi di kromosom 17 pada q23, panjang 21 kb, terdiri dari 26 ekson dan 25 intron. Bentuk yang panjang dikenal dengan somatic ACE (sACE), ditranskripsi dari ekson 1-12 dan 14-26, sedangkan bentuk yang pendek dikenal sebagai germinal atau testicular ACE (gACE), ditranskripsi dari ekson 13-26. Promoter untuk sACE terletak di 5-flanking region pada ekson pertama, sedangkan gACE berlokasi pada intron 12.

Somatic ACE mempunyai dua tandem sisi aktif yang berbeda dalam sifat katalitiknya, sedangkan germinal ACE hanya memiliki satu sisi aktif. Akhir-akhir ini telah diidentifikasi suatu ACE2 yaitu homolog dari ACE yang berbeda dari ACE pada carboxypeptidase yang lebih mengutamakan membuang pada carboxy-terminal hydrophobic atau asam amino basa; yang ini menunjukkan sifat yang lebih penting pada fungsi kardiak. ACE homolog, yang juga diketahui anggota dari keluarga M2 gluzincin ditemukan di banyak spesies. Struktur X-ray telah ditentukan yaitu bentuk deglycosylated dari germinal ACE dan enzim terkait dari Drosophila, dan ini menunjukkan sisi aktif yang lebih dalam di central cavity. Structure-based drug design (SBDD) targeting pada situs aktif individual dari somatic ACE akan memicu generasi baru ACE inhibitor, dengan efek samping yang lebih sedikit dibanding yang tersedia sekarang. Perlu diketahui efek samping dari ACE inhibitor sekarang di antaranya batuk, gatal, angioneurotic edema, gangguan rasa dan hiperkalemia terutama berhubungan dengan impairment ginjal.

Batuk kering terjadi pada 5-20% pasien dan lainnya yang bias menghentikan pengobatan (Bicket et al., 2002). Masalah yang lebih serius adalah angioedema (pembengkakan yang disebabkan oleh kebocoran dari pembuluh darah), yang memiliki kejadian hanya 0,1-0,5% tetapi dapat mengancam jiwa. Dasar efek samping ini juga masih dalam didiskusikan, tetapi secara umum penurunan aktivitas ACE mengarah ke konsentrasi bradikinin, suatu peptida bioaktif lainnya dan bahkan peptida angiotensin-terkait lainnya, dikatakan bahwa senyawa ini adalah bertanggung jawab atas efek samping.

Semua inhibitor ACE klinis dikembangkan sampai saat ini didasarkan pada asumsi asli dari situs aktif yang terkait dengan carboxypeptidase pankreas A tetapi terorganisir untuk membelah dipeptida daripada asam amino tunggal dari terminal karboksil substrat nya. Sekarang diketahui bahwa sACE memiliki dua situs aktif, baik yang menyerupai A carboxypeptidase, dan bahwa situs tersebut tidak identik. Memang, N-domain situs aktif N-domain memilih membelah bradikinin dan peptida lainnya. ACE inhibitor klinis menunjukkan sedikit diskriminasi antara kedua situs aktif. Namun, jika terdapat kemungkinan bahwa inhibitor spesifik untuk satu atau yang lain bisa memiliki manfaat khusus. Efek samping ACE inhibitor konvensional tidak mungkin terjadi dengan inhibitor C-domain-spesifik, misalnya.

Saat ini, hanya struktur C-domain yang tersedia, dan meskipun struktur dari domain N dapat disimpulkan dengan analogi, akan sangat ideal untuk memiliki struktur kristal baik untuk domain N dan sACE utuh. Efek rumit dari glikosilasi dan membran hidrofobik jangkar kristalisasi, yang tertunda analisis X-ray selama bertahun-tahun, tidak mungkin diatasi dengan mudah, tapi deglycosylation dan pemotongan lagi mungkin terbukti sukses. Struktur desain berbasis inhibitor spesifik situs aktif serta dapat dibuat dalam waktu dekat.

Penemuan ACE2 dan pentingnya dalam fungsi jantung tentu akan memacu upaya-upaya baru untuk memahami hubungan yang kompleks dan seimbang antara banyak peptida bioaktif yang dapat bertindak. Wawasan yang lebih luas ke dalam jalur metabolik mungkin melibatkan kedua peptida angiotensin-terkait dan bradikinin yang terkait, serta reseptor mereka dan hilir peristiwa sinyal, dapat menyebabkan lebih halus-tuned terapi yang tepat untuk setiap pasien.

Hal ini agak ironis bahwa struktur ACE pertama diperoleh kristal dengan versi gACE, yang begitu banyak kurang dipahami dalam kerangka fungsi biologis dari sACE. Domain C dari sACE terutama bertanggung jawab, meskipun tidak langsung, untuk mempertahankan tingkat angiotensin II darah yang mengatur tekanan darah dan keseimbangan cairan, namun juga merupakan domain C, dalam kedok gACE, yang ditemukan dalam mengembangkan dan sperma dewasa. Tidak ada indikasi bahwa ACE inhibitor konvensional mempunyai efek pada kesuburan pria atau gACE yang biasanya bekerja pada angiotensin I. Ini masih harus dilihat apakah inhibitor dapat ditargetkan khusus untuk gACE, tetapi tampaknya kemungkinan bahwa ketersediaan struktur kristal akan memusatkan perhatian pada anggota ini sangat menarik dari keluarga protein ACE.

Referensi:

Riordan, J.F., 2003. Protein family review Angiotensin-I-converting enzyme and its relatives. Genome Biology. 4:225

Bicket D.P., 2002, Using ACE inhibitors appropriately. Am Fam Physician, 66:461-468 (A helpful review of the side-effects encountered with the use of ACE inhibitors)

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

One thought on “ACE dan Kerabatnya

  1. untuk reaksi kimia ya C-domain dn N-domain berinteraksi dengan ACE itu gmna???

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s