Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

Terapi Arthritis : Alih Strategi Terapi OAINS

1 Comment


Hasil uji klinik jangka panjang, Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe), yang berujung pada penarikan rofecoxib (Vioxx) 30 September 2004 silam, membuat berbagai negara di seluruh dunia mengkaji ulang rekomendasi atau konsensus dalam pengobatan arthritis, dan salah satu di antaranya adalah Kanada.

Setelah studi tersebut dipublikasikan, tim penyusun konsensus dari negara ini segera me-review semua artikel atau jurnal tentang obat anti inflamasi non steroid (OAINS/NSAID = Non-Steroid Anti Inflamatory Drug) atau coxib mulai dari Januari 2000 hingga Desember 2004. Selanjutnya hasil review ini diperdebatkan dan diformulasikan dalam bentuk konsensus pada Third Canadian Consensus Conference Group yang diselenggarakan 21-23 Januari 2005. Konsensus ini kemudian dipublikasikan dalam jurnal J Rheumatol 2006;33:140-57. (Jurnal, download di sini)

 

Pada pertemuan tersebut disepakati, data yang ada saat itu tentang risiko kardiovaskular akibat penggunaan OAINS, belum cukup jelas menunjukkan apakah risiko kardiovaskular dimiliki dan merupakan ciri khas dari satu kelas obat (coxib) atau hanya dijumpai pada individu obat tertentu saja. Tapi tak lama pasca pertemuan ini, muncul publikasi yang meluruskan hal tersebut. Publikasi yang dipresentasikan pada joint meeting of U.S Arthritis Advisory Committee and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee dari FDA, 16-18 Februari 2005, dan pertemuan Health Canada’s Expert Advisory Panel on the Safety of Cox-2 Selective NSAID, 9-10 Juni 2005 ini mengklarifikasi bahwa hampir semua coxib yang ada memang berisiko terhadap kardiovaskular, namun dengan tingkat berbeda.

Dengan berbagai pertimbangan tersebut, akhirnya tim konsensus mengeluarkan beberapa rekomendasi untuk pengobatan arthritis. Coxib digunakan untuk mengatasi gejala arthritis karena sama efektif dengan OAINS nonselektif, namun lebih protektif terhadap gastrointestinal (GI). Pasien yang akan diberi coxib harus diberi informasi tentang pilihan terapi, termasuk perlunya menyeimbangkan antara risiko kardiovaskular dan manfaat proteksi gastrointestinal (GI) dari coxib.

Konsensus juga merekomendasikan peresepan proton pump inhibitor (PPI) jika OAINS nonselektif diberikan pada pasien dengan risiko tinggi mengalami gangguan GI. Meskipun datanya masih terbatas, menurut konsensus ini, pemberian coxib mungkin lebih cost-effective untuk pasien dengan risiko GI tinggi ketimbang kombinasi OAINS nonselektif plus PPI.

Pasien dengan risiko gangguan ginjal yang tinggi, untuk memulai dan tak lama setelah terapi harus dikontrol nilai klirens kreatinin dan tekanan darahnya agar berada pada nilai dasar (baseline). Sedangkan untuk lansia, sebisa mungkin diberi terapi nonfarmakologi. Tapi jika terpaksa, peresepan OAINS/coxib harus dilakukan dibawah pengawasan ketat.

Untuk menambah manfaat terapi, jika memungkinkan di samping pemberian oral, pasien juga bisa menggunakan OAINS topikal. Studi membuktikan bahwa OAINS topikal aman dan efektif mengobati osteoarthritis (OA) lutut. Guideline dari Amerika (American College of Rheumatology) dan Eropa (European League Against Rheumatism ) terkini merekomendasikan penggunaan OAINS topikal sebagai terapi alternatif efektif untuk OA.

Terakhir konsensus menegaskan bahwa panduan ini sifatnya hanyalah sebagai pelengkap dan pembantu. Keputusan terapi tetaplah berada di tangan internis. Untuk itu diharapkan internis mempertimbangkan segala aspek, terutama risk and benefit terapi. Khusus untuk rofecoxib, karena telah terbukti meningkatkan risiko kardiovaskular, konsensus secara tegas melarang pemberian obat ini.

Berikut pilihan terapi arthritis dengan OAINS beserta pertimbangannya :

Salisilat

Kelompok obat ini merupakan cikal bakal berkembangnya OAINS. Salisilat menimbulkan efek analgesia, anti inflamasi, dan anti piretik dengan menekan produksi prostaglandin dan tromboksan dengan menghambat siklooksigenase (Cox-1 dan Cox-2). Oleh karena itu salisilat dan turunannya disebut juga dengan OAINS konvensional, karena tak selektif terhadap salah satu tipe siklooksigenase.

OAINS, asam asetil salisilat, lebih dikenal sebagai antiplatelet pada dosis rendah ketimbang sebagai pengobatan gejala arthritis. Namun turunannya, yaitu diflunisal biasa digunakan untuk meredakan gejala arthritis. Efek analgesia diflunisal muncul 1 jam setelah pemberian dan efek maksimal dicapai setelah 2-3 jam. Namun, kelompok salisilat ini berbahaya terhadap saluran cerna.

Arylalkanoic Acid

Kelompok ini yang kerap dikenal dalam pengobatan arthritis di antaranya adalah indometasin dan diklofenak. Keduanya diindikasikan mengatasi gejala arthritis dan gout ( ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, arthritic gout, osteoarthritis, juvenile arthritis, dan pseudogout).

Indometasin merupakan turunan indol metilat dengan efek lebih kuat dibanding aspirin. Kekuatan ini tak lain berasal dari 2 mekanisme tambahan di samping menghambat pembentukan prostaglandin. Modus kerja tambahan ini mencakup inhibisi motilitas leukosit polimorfonuklear, seperti halnya kolkisin dan melepaskan fosforilasi oksidatif pada mitokondria kartilago, seperti layaknya salisilat. Akhirnya kedua mekanisme ini memperkuat efek analgesia dan antiinflamasi indometasin.

Meski cukup superior, namun sebagai OAINS nonselektif, indometasin tak lepas dari efek samping yang cukup serius. Di antaranya adalah komplikasi pada saluran cerna dan gangguan mental ringan yang reversibel. Oleh karena itu, obat ini tidak boleh diberikan untuk mengatasi nyeri ringan dan sederhana. Indometasin sebaiknya diberikan sesuai indikasi klinisnya.

Mengingat efek samping tersebut, maka indometasin tidak boleh diberikan untuk pasien dengan tukak GI aktif. Penggunaan indometasin harus dibatasi dan dilakukan secara hati-hati pada pasien dengan kolitis bertukak, epilepsi, parkinson, dan gangguan mental. Belum ada data tentang efektivitas dan keamanan indometasin pada anak, jadi sebaiknya indometasin tidak diberikan pada anak usia 14 tahun ke bawah. Indometasin juga tidak boleh diberikan pada ibu hamil karena bisa dengan mudah melewati plasenta.

Serupa dengan indometasin, diklofenak tampaknya juga merupakan OAINS yang superior dan unik. Selain menghambat siklooksigenase, ada evidence bahwa diklofenak juga mengintervensi jalur lipooksigenase sehingga mengurangi pembentukan leukotrien. Leukotrien merupakan pro-inflammatory autacoid. Tak hanya itu, diklofenak disinyalir juga menghambat fosfolipase A2. Mekanisme tambahan ini diduga menjadi sumber kekuatan diklofenak. Jadi wajar saja bila obat ini juga dikenal sebagai OAINS yang superior.

Kerja diklofenak yang menginhibisi siklooksigenase, ternyata juga menurunkan prostaglandin di epitel lambung. Akibatnya epitel jadi lebih sensitif mengalami korosif oleh asam lambung. Ini pulalah yang menjadi efek samping utama diklofenak. Tapi bagusnya, diklofenak memiliki kecenderungan (sekitar 10 kali) menghambat COX-2 dibandingkan dengan COX-1. Itu sebabnya keluhan GI akibat penggunaan diklofenak lebih rendah ketimbang indometasin dan aspirin. Alhasil diklofenak dikenal sebagai OAINS yang bisa ditoleransi dengan baik. Dari 20% pasien yang mengalami efek samping pada penggunaan diklofenak jangka panjang, hanya 2% yang akhirnya menghentikan pengobatan.

2-Arylpropionic acid (profen)

Profen merupakan salah satu kelompok OAINS yang sangat banyak digunakan. Ibuprofen dan ketoprofen, misalnya, digunakan secara luas hampir disebagian besar negara di dunia. Ibuprofen dosis rendah (200 mg dan terkadang 400 mg) dan ketoprofen 12,5 mg dapat diperoleh tanpa resep atau over the counter (OTC) untuk mengatasi sakit kepala, nyeri haid, demam, dan nyeri ringan lainnya. Dosis lebih tinggi digunakan untuk mengatasi nyeri sedang seperti gejala arthritis.

Keputusan untuk melempar ibuprofen dan ketoprofen ke pasar OTC tak lain karena obat ini relatif aman pada dosis rendah. Di antara semua OAINS nonselektif, ibuprofen menunjukkan efek samping pada GI paling rendah. Tapi untuk dosis di atas preparat OTC, penggunaannya harus tetap diawasi atau diresepkan (maksimum 3200 mg per hari). Pasalnya, pemberian ibuprofen dosis tinggi dalam jangka panjang dikaitkan dengan peningkatan risiko infark miokard.

Berbeda dengan kedua anggota profen yang telah disebut di atas, penggunaa naproxen dan ketorolak malah harus diawasi secara ketat. Seperti OAINS lain, kedua obat ini bisa menimbulkan gangguan pada GI. Bahkan ketorolak bisa menyebabkan retensi cairan dan edema. Karenanya, penggunaan ketorolak hanya diperbolehkan untuk jangka waktu pendek (maksimal tiga hari). Ketorolak tak diindikasikan untuk mengatasi gejala arthritis.

Sedangkan naproxen biasa diindikasikan untuk mengatasi gejala arthritis. Agar bisa memberikan efek memadai, naproxen membutuhkan dosis yang lebih tinggi ketimbang OAINS lain (dosis minimal 200 mg), dengan loading dose 550 mg. Meski demikian, naproxen terikat baik dengan albumin sehingga waktu paruhnya lebih panjang, yakni 12 jam per dosis.

Coxib

Awalnya, COX-2 selective inhibitors atau coxib dikembangkan untuk menghindari efek samping pada saluran cerna yang umum dijumpai pada penggunaan OAINS nonselektif. Tapi seperti yang telah dijelaskan di atas, ternyata beberapa coxib ditemukan berisiko terhadap kardiovaskular. Meski demikian, beberapa konsensus tetap menggunakan obat golongan ini dengan mempertimbangkan risk and benefit-nya.

Potensi coxib dibedakan berdasarkan selektifitasnya. Coxib yang lebih baru (valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib) menghambat COX-2 lebih selektif dari celecoxib atau rofecoxib. Bagaimana relevansi klinis dari peningkatan selektivitas ini masih belum jelas.

Celecoxib dan valdecoxib sama-sama memiliki suatu ikatan sulfonamida, yakni suatu metabolit aktif dari prodrug parecoxib. Uji klinis memperlihatkan bahwa kedua obat ini efektif mengatasi OA dan RA. Pada uji juga terlihat, insiden ulser gastrik dan duodenum secara endoskopi pada pasien yang menggunakan obat ini lebih rendah secara bermakna ketimbang pasien yang menerima OAINS nonselektif. Namun valdecoxib tak seberuntung celecoxib. Nasibnya kandas ditengah jalan. Pada 2005 silam, valdecoxib ditarik secara sukarela dari beberapa market utama terkait dengan efek reaksi kulit yang serius. Menurut FDA, setidaknya 7 pasien dengan atau tanpa riwayat alergi sulfonamide meninggal.

Sementara rofecoxib dan etoricoxib sama-sama memiliki suatu gugus sulfon. Tapi rofecoxib mesti ditarik dari peredaran lantaran terkait dengan risiko kardiovaskularnya. Etoricoxib, generasi lebih baru, kini tengah menjalani uji klinis fase III/IV. Sejak penarikan rofecoxib, FDA lebih hati-hati dan meminta data tambahan tentang efikasi dan keamanan etoricoxib sebelum di-approval.

Menurut hasil uji yang telah berjalan, etoricoxib memiliki efikasi yang sama dengan diklofenak 50 mg tiga kali sehari atau naproksen 50 mg dua kali sehari untuk OA atau RA, dan sebanding atau unggul terhadap naproksen 1000 mg per hari untuk pasien RA. Etoricoxib memiliki tingkat lesi lambung dan duodenum yang dilihat dengan endoskopik lebih rendah ketimbang ibuprofen, dan memiliki risiko yang lebih kecil mengalami gangguan saluran cerna serius (perforasi, ulser, dan pendarahan (PUB) daripada OAINS nonselektif. Etoricoxib relatif memliki waktu paruh yang panjang, sekitar 22 jam.

Di antara semua coxib yang telah dikembangkan, lumiracoxib tampaknya paling selektif untuk inhibisi COX-2 (rasio COX-2/COX-1 500). Secara struktural, lumiracoxib merupakan analog lemah dari asam fenilasetat dan berefek sama dengan diklofenak.

Lumiracoxib

Lumiracoxib memiliki yang paruh yang sangat singkat (3–6 jam). Uji klinis memperlihatkan lumiracoxib 100–400 mg per hari efektif pada pasien OA dan RA, dengan risiko komplikasi saluran cerna yang lebih rendah secara signifikan ketimbang OAINS nonselektif. Namun pada November 2007, lumiracoxib (Prexige, Novartis) ditarik oleh regulator MHRA karena mengakibatkan kerusakan hati. Alasan penarikan, artikel di sini.

Diambil dari: Ulas Obat, Majalah Farmacia Edisi April 2006 (Vol. 5 No. 9)

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

One thought on “Terapi Arthritis : Alih Strategi Terapi OAINS

  1. lengkap sekali sobat tutoritnya,..

    ada reverensi g?tentang avicel ph 101,..

    semoga lengkap juga seperti tutorit ini,

    SUKSES SELALU SOBAT,..
    ———————————————————————————
    Butiku Palace

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s