Moko Apt

Menebar Ilmu Pengetahuan

COX-2 Selective Inhibitor: Rofecoxib dan Celecoxib

1 Comment


Mungkin itulah nasib yang dialami oleh VIOXX® (Merck). Obat yang disetujui oleh FDA tahun 1999, ternyata harus ditarik disaat umurnya baru 5 tahun, tepatnya tahun 2004 ditarik karena bisa menyebakan toksisitas jantung.

VIOXX (rofecoxib) merupakan suatu senyawa antiinflamasi non steroid yang memiliki efek anti inflamasi, analgetik dan antipiretik. Mekanisme kerjanya adalah dengan menghambat sistesis prostaglandin melalui penghambatan cyclooxygenase-2 (COX-2). Pada kadar terapetik pada manusia, rofecoxib tidak menghambat isoenzim cyclooxygenase-1 (COX-1). Sejak tahun 1999, Vioxx telah dipasarkan di lebih dari 80 negara.

Di Indonesia produk ini mendapat persetujuan Izin Edar pada tahun 2001 setelah melalui proses evaluasi efikasi, keamanan dan mutu oleh Komite Nasional Penilai Obat Jadi (KOMNAS POJ) Badan POM. Indikasi yang disetujui adalah hanya untuk meringankan gejala osteoartritis (dosis 12,5-25 mg per hari), dan tidak untuk nyeri akut (dosis 25-50 mg per hari) sebagaimana di Inggris dan Amerika Serikat.

Evaluasi yang dilakukan tersebut berdasarkan data dari uji klinik Vioxx yang telah dilakukan sebelum ini. Kasus yang terjadi saat ini, belum terlihat jelas pada populasi peserta uji klinik yang lalu. Secara umum dapat disampaikan bahwa informasi keamanan terbaru dapat diperoleh pada populasi yang lebih luas. Namun demikian efek yang tidak diinginkan tidak akan terjadi bila obat tersebut memang memiliki potensi resiko rendah.

Uji klinik jangka panjangVioxx (APPROVe) telah dilakukan untuk mengevaluasi kemanfaatan Vioxx 25 mg pada pencegahan kekambuhan polip colorectal pada pasien dengan riwayat adenoma colorectal. Setelah 18 bulan pengobatan yang melibatkan 2600 pasien diperoleh bukti adanya peningkatan risiko kardiovaskuler berupa serangan jantung dan stroke akibat thrombotic event. Oleh karena itu studi yang telah dimulai tahun 2000 ini telah dihentikan lebih awal pada bulan September 2004 mengingat alasan keamanan.

Berdasarkan data-dari hasil uji klinik terakhir tersebut produsen segera menghentikan uji klinik dan melakukan penarikan secara serempak di seluruh dunia, termasuk di Indonesia Kepada pasien yang menggunakan produk ini dianjurkan untuk mengubungi dokter untuk mendapatkan terapi pengganti dan untuk melaporkan setiap kejadian yang mempengaruhi kondisi kesehatannya yang kemungkinan berhubungan dengan penggunaan obat ini.

Dalam kaitan ini, Badan POM akan terus melakukan upaya pemantauan keamanan produk beredar di Indonesia secara terus menerus dan melakukan tindak lanjut yang diperlukan dalam rangka melindungi masyarakat. Untuk itu Badan POM telah mengeluarkan surat Pembekuan Izin Edar dan Penarikan Obat dari Peredaran kepada Industri yang bersangkutan tertanggal 1 Oktober 2004.

Mengapa refocoxib membawa risiko penjedalan darah? Berikut penjelasan mekanisme molekulernya.

Diawali tentang ditemukannya 2 isoform Cox yaitu Cox-1 dan cox-2. Enzim Cox-1 bersifat konstitutif, artinya keberadaanya selalu tetap dan tidak diperngaruhi oleh adanya stimulus. Enzim ini mengkatalisis sintesis prostaglandin yang dibutuhkan oleh tubuh normal, termasuk untuk proteksi mukosa lambung. Sedangkan Cox-2 bersifat indusibel, artinya keberadaannya tergantung adanya induksi dari stimulus. Enzim ini meningkat ekspresinya pada kondisi inflamasi dan kanker, demikian enzim COX-2 yang terlibat dalam patofisiologi inflamasi.

Gambar. Structural determinants of inhibition of arachidonic acid binding to COXs. A, Arachidonic acid binding sites for COX-1 (left) and COX-2 (right), illustrating the location of arg 120, which forms an ionic bond with the carboxyl group of the fatty acid, and the hydrophobic pocket. In addition, note difference in amino acid at position 523, which is isoleucine in COX-1 and valine in COX-2, neither of which affects arachidonic acid binding. B, COX inhibitor binding to the arachidonic acid binding site for naproxen bound to COX-1 (left) and celecoxib bound to COX-2 (right). The difference in the amino acid at position 523 accounts, in part, for the selectivity of coxib, with the smaller valine accommodating the binding of the sulfonamide moiety in the side pocket.

NSAID yang tidak selektif dapat menghambat sintesis prostaglandin yang dibutuhkan tubuh untuk proteksi mukosa lambung, karena itu efek samping utama obat-obat NSAID adalah tukak lambung. Dari fakta ini, maka dikembangkan obat antiinflamasi yang lebih selektif sebagai penghambat Cox-2, sehingga memiliki efek samping minimal pada lambung.

Namun demikian, perkembangan penelitian tentang obat golongan coxib ditemukan fakta baru bahwa walapun amana bagi lambung, obat-obat coxib meningkatkan risiko trombosis pada pasien-pasien dengan gangguan kardiovaskuler. Diketahui bahwa tromboksan A2 merupakan eikosanoid yang menyebabkan agregasi platelet dan vasokonstriksi. Tromboksan A2 dihasilkan di platelet dengan katalisis oleh Cox-1. Platelet sendiri hanya mengekspresikan Cox-1, sehingga adanya obat golongan coxib tidak menghambat pembentukan tromboksan A2. Di sisi lain, prostasiklin (PGI2) merupakan vasodilator dan inhibitor agregasi platelet, yang pembentukannya dikatalisis utamanya oleh Cox-2.

Dengan penggunaan obat golongan coxib, akan terjadi ketidakseimbangan di mana sintesis prostasiklin berkurang, sementara tromboksan A2 yang membantu agregasi platelet tetap terbentuk. Hal inilah yang kemudian dapat meningkatkan risiko penjedalan darah (trombosis) pada pasien-pasien yang sudah memiliki riwayat gangguan kardiovaskuler.

Daftar pustaka

Antman EM, DeMets D, Loscalzo J., 2005, Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular risk, Circulation, 112(5):759-70.

Andersohn F, Suissa S, Garbe E., 2006, Use of first- and second-generation cyclooxygenase-2-selective nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of acute myocardial infarction, Circulation, 113(16):1950-7. Epub 2006 Apr 17.

Ikawati, Z., 2008, Pengantar Farmakologi Molekuler, UGM Press, Yogyakarta

Author: admin

menebar ilmu pengetahuan

One thought on “COX-2 Selective Inhibitor: Rofecoxib dan Celecoxib

  1. K0YT2v Thanks for good post

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s