“Borrowed science” dan Fitoekivalensi


Oleh: Purwanto, S.Farm., Apt.*

*) Penulis adalah dosen Fakultas Farmasi UGM. Berkantor di Bagian Biologi Farmasi, Unit II Farmasi UGM.

Kapankah studi klinik yang dilakukan terhadap herbal uji yang satu ke herbal lain dapat dikatakan saling menggantikan? Kemudian, kapankah percobaan yang dilakukan terhadap suatu produk ginkgo bisa dikatakan mempunyai efikasi yang sama dengan produk ginkgo yang lain? Pertanyaan-pertanyaan tersebut merupakan konsep-konsep yang terkait dalam hal “borrowed science”. Produsen dari produk kedua “meminjam” hasil uji klinik yang telah dilakukan pada produk pertama guna menyatakan tingkat efikasinya sekaligus untuk mempromosikan produknya disebut dengan istilah “borrowed science”.

Hal utama yang perlu diperhatikan dalam “borrowed science” adalah masalah bioekivalensi produk, yaitu apakah produk kedua mempunyai efek terapetik yang sama dengan produk pertama yang telah terbukti efeknya? Pergantian suatu produk dengan produk lain yang mirip adalah hal yang mungkin untuk dilakukan. Tetapi, bagaimana dengan produk yang dibuat dari spesies tanaman yang berbeda, bagian tanaman yang berbeda, dan proses produksi yang berbeda; termasuk dalam pembahasan bioekivalensi ini?

Sediaan herbal di Amerika Serikat sering tidak dikhususkan untuk nama umum dari tanaman. Istilah ”valerian, echinacea, atau garlic” digunakan untuk menjelaskan sediaan ini. Adalah memenuhi syarat jika semua produk valerian adalah ekivalen, semua produk Echinacea adalah ekivalen, atau semua produk garlic adalah ekivalen; tetapi kenyataannya adalah tidak demikian. Sebagai contoh adalah pada dua macam sediaan berikut ini, yaitu : ekstrak air akar valerian (disebut sebagai teh) dan ekstrak etanol 70%. Dua macam sediaan tersebut adalah tidak ekivalen secara kimiawi. Contoh lain adalah pada sediaan Echinacea. Apakah sediaan yang dibuat dari jus bunga Echinacea purpurea adalah ekivalen dengan ekstrak etanol air akar Echinacea purpurea? Produk-produk garlic yang sering digunakan adalah berupa bahan mentah, bahan kering, umbi masak, atau minyak atsirinya. Tidak satupun dari sediaan ini yang ekivalen secara kimiawi.

Langkah pertama dalam membandingkan produk adalah dengan memperhatikan sumber data/faktor yang menerangkan tingkat efikasinya. Untuk beberapa herbal, fakta tentang efikasi ini berasal dari penggunaannya yang secara tradisional. Data ini bisa saja didukung atau tidak oleh studi farmakologi dan atau klinik. Di beberapa produsen, produknya telah dikembangkan secara lebih modern dan menggunakan penelitian farmakologi, toksikologi, dan klinik.

Jika faktor yang digunakan untuk menilai efikasi telah diketahui, langkah selanjutnya adalah memperhatikan bentuk dari material yang digunakan, apakah faktor yang digunakan untuk menilai efikasi berdasarkan pada material tanaman, tingtura tradisional/sediaan cair lain, atau formulasi padatan oral yang mengandung ekstrak kering atau semipurifikasi? Pengembangan jenis produk akan menyebabkan perbedaan hasil dari efikasi ini. Kualitas dari bahan mentah bergantung pada identitas dan seleksi meterial tanaman dan juga metode penanaman dan pemanenan. Profil kimiawi dari ekstrak juga tergantung pada proses yang dilakukan.

Penerapan ”borrowed science” yang umum dilakukan di Amerika Serikat adalah saat perusahaan di Amerika menggunakan data-data dari produsen Eropa untuk mendukung/meningkatkan citra produk mereka. Dengan kata lain, ”borrowed science” digunakan untuk mendongkrak keuntungan penjualan. (Pernyataan/data yang digunakan harus dibawah persetujuan dari Dietary Supplement Health and Education Act (DSHEA), 1994). Sebagaimana tertera dalam bab 10, yaitu : Motives for Conducting Clinical Trials on Botanical in Europe, para produsen Jerman yang ingin menjual obat modern atau obat tradisional harus menyertakan data efikasi dan keamanan, atau harus menyertakan data-data kualitas produk dalam sebuah monografi. Di bawah pengawasan DSHEA, penandaan yang digunakan harus benar sesuai fakta yang ada dan harus jelas sehingga tidak menimbulkan salah penafsiran. Walaupun begitu, data-data yang tentang produk suplemen kadang belumlah lengkap seperti yang diharapkan.

Penerapan ”borrowed science” di Amerika Serikat memungkinkan produk dapat dijual lebih murah dibandingkan produk yang sama dari Eropa karena produsen Amerika tidak perlu mengeluarkan biaya tambahan untuk uji efikasi atau keamanannya. Dari sisi konsumen, sebagian besar dari mereka tidak terlalu memperhatikan apakah suatu produk sudah diuji secara klinik atau belum. Parameter utama konsumen dalam membeli produk adalah masalah harga.

Pendekatan rasional untuk mengevaluasi fitoekivalensi produk herbal belumlah ada. Sebuah organisasi internasional, The Herbal Medicinal Products Working Group of the FIP (Federation Internationale Pharmaceutique/ International Pharmaceutical Federation) telah menetapkan pendekatan dalam mengevaluasi ekivalensi produk obat herbal yang dijual dalam bentuk formulasi padatan oral (Lang et al., 2003). Organisasi ini menetapkan bahwa produk obat herbal adalah mirip/bersesuaian dengan produk originalnya jika produk obat herbal tersebut mempunyai jenis dan jumlah bahan aktif yang sama, bentuk formulasi yang sama, dan lolos uji bioekivalensi, yaitu senyawa aktif mempunyai bioavailabilitas yang mirip.

EKIVALENSI KIMIAWI ATAU FARMASETIK

Untuk menentukan apakah ”borrowed science” dapat diterima, langkah pertama untuk mengujinya adalah apakah dua produk adalah ekivalen secara farmasetik, artinya produk tersebut mengandung senyawa aktif yang sama dan kekuatannya yang sama juga, sama bentuk sediaannya, sama rute penggunaannya, serta dikemas dalam kondisi yang sama (USP Convention, 2002).

Pada kasus obat yang hanya mengandung satu macam senyawa kimia, ekivalensi farmasetiknya mudah ditentukan. Analisis kimia dari sebagian besar obat dengan komponen tunggal menunjukkan hasil yang memuaskan dalam uji ekivalensi ini. Adalah mudah untuk mengidentifikasi dan menentukan jumlah asam asetil salisilat dalam obat generik aspirin ”Walgreens” dan menentukan ekivalensinya dengan Aspirin dari Bayer. Dengan kata lain, pengujian ekivalensi ini adalah lebih banyak untuk tujuan promosi, dan menghasilkan obat lebih murah, obat generik.

Tetapi bagaimana dengan sediaan yang mengandung ratusan senyawa kimia? Senyawa-senyawa aktif dari beberapa herbal telah diidentifikasi. Untuk herbal tersebut, dapat dikatakan bahwa konstituen yang telah teridentifikasi tadi merupakan konstituen yang bertanggung jawab terhadap aktivitas terapinya serta tidak terpengaruh pada komponen lain dalam herbal tersebut. The Farmakope Eropa menempatkan ekstrak lidah buaya, tanduk rusa, senna, dan belladona ke dalam kategori ini. Sementara itu, German Pharmacopoeia menempatkan ekstrak ipekak, rhubarb (sejenis sayur), horse chestnut (buah berangan kuda), dan milk thistle (sejenis tumbuhan kecil berduri) ke dalam kategori ini (Lang et al., 2003). Untuk herbal-herbal tersebut, karakterisasi senyawa aktif adalah perlu dilakukan guna meyakinkan ekivalensi kimiawi atau farmasetik.

Bagaimana dengan herbal yang mengandung beberapa kandungan aktif yang berperan terhadap aktivitas tetapi tidak perlu ditentukan semuanya dalam semua aktivitasnya? Ekstrak terstandarisasi dari St. John wort dan ginkgo menjadi perhatian oleh Farmakope Eropa dan Farmakope Jerman dalam ketegori yang kedua ini (Lang et al., 2003).

Bagaimana dengan herbal yang kandungan aktif pastinya tidak diketahui? Farmakope Jerman menempatkan ekstrak valerian dalam ketegori ketiga ini (Lang et al., 2003). Sebagaimana kandungan aktif yang belum teridentifikasi seperti halnya dalam kategori ini, secara teoritis semua komponen dalam sediaan harus sama untuk tiap produk agar dapat dikatakan ekivalen. Kenyataannya, hal ini adalah tidak praktis dan sulit direalisasikan. Tidak semua komponen harus diidentifikasi, dan jika sudah teridentifikasi pun, proses kuantifikasinya adalah sulit dilakukan. Langkah ini sebenarnya ditujukan untuk menjamin bahwa identitas, mutu bahan mentah, dan proses produksinya adalah mirip. Untuk ekstrak, detail proses harus dicantumkan, seperti perbandingan solvent penyari, prinsip ekstraksinya, dan metode ekstraksinya.

BIOEKIVALENSI ATAU EKIVALENSI TERAPETIK

Sebagaimana penjelasan di awal, dikatakan ekivalensi farmasetik jika dua produk mengandung jumlah yang sama dari zat yang sama dan bentuk sediaan yang sama. Ekivalensi kimiawi tidak bisa dikatakan dua produk juga saling bioekivalen. Perbedaan eksipien dan formulasi akhir dari kapsul atau tablet kemungkinan menyebabkan perbedaan disolusinya (pelepasan kandungan kimia) dan atau absorbsi ke dalam darah.

Untuk obat, desintegrasi tablet atau kapsul serta disolusi kandungan kimianya adalah spesifik dalam monografi farmakope. Hukum federal di Amerika Serikat menekankan bahwa obat yang beredar harus sesuai dengan apa yang tertera dalam USP. Dalam hal ini, aspirin Walgreens dan aspirin Bayer harus mempunyai profil desintegrasi dan disolusi yang sama.

Pengukuran desintegrasi tablet atau kapsul herbal dapat diperoleh melalui tatacara yang mirip. Pengukuran disolusi sediaan herbal akan mengalami kesulitan jika kandungan aktifnya tidak diketahui. Herbal-herbal yang kandungan aktifnya telah diketahui, tatacara uji disolusinya tercantum dalam United States Pharmacopeia-National Formulary (USP-NF). Sebagai contoh, monografi kapsul dan tablet yang mengandung ekstrak ”milk thistle” tercantum juga kriteria untuk uji disolusi silimarin (USP Convention, 2002). Kelemahannya adalah bahwa monografi seperti ini tidak mencakup semua herbal yang ada di pasaran dan tidak ada perintah tegas tentang pengukuran yang harus spesifik.

Jika disolusi dari komponen aktif sudah dijamin kevalidannya, absorbsi ke dalam darah adalah pengujian tahap selanjutnya yang perlu dilakukan. Pengukuran komponen aktif atau metabolitnya dalam darah dan atau urin adalah parameter tentang bioavailabilitas. Studi bioekivalensi dilakukan dengan cara membandingkan bioavailabilitas dua produk. Berdasarkan FIP Herbal Medicinal Products Working Group, sebuah studi bioakivalensi dikatakan secara umum diterima jika perbedaan dari dua produk tidak menyebabkan perbedaan yang berarti pada kecepatan dan besarnya absorbsi. Organisasi tersebut juga menambahkan bahwa produk yang hanya mengandung eksipien saja tidak akan mempengaruhi tingkat keamanan dan efikasinya (Lang et al., 2003).

APLIKASI DARI KONSEP-KONSEP,

GINKGO ADALAH SEBAGAI CONTOH

Ekstrak ginkgo seperti yang tercantum dalam monografi komisi E dari Jerman digunakan untuk kasus demensia, perbaikan keluhan karena perjalanan jauh pada penyakit penghambatan arteri perifer, vertigo, dan tinnitus (Blumenthal et al., 1998). Kriteria produk yang digunakan untuk indikasi tersebut adalah ekstrak kering dari daun kering yang diperoleh menggunakan aseton/air dan dilanjutkan tahap purifikasi ekstrak, tanpa penambahan konsentrat komponen, serta obat/rasio ekstrak adalah 35-67 : 1 (rata-ratanya 50 : 1). Ekstrak tersebut telah diidentifikasi mengandung 22-27% glikosida flavonol; 5-7% terpen lakton; 2,8-3,4% ginkosida A,B, dan C; 2,6-3,2% bilobalida; serta asam ginkgolida dibawah 5 mg/kg. Data tersebut, yang menyebutkan kira-kira mengandung 24% glikosida flavonol dan 6% terpen lakton hanya diperoleh dari 30% ekstrak, sedangkan 70% sisanya (sisa ekstrak yang pernah ada), belum ada data yang secara lengkap menyebutkan kandungan-kandungannya. Komponen lain yang belum teridentifikasi kemungkinan juga perperan dalam efikasi klinisnya. Variasi dari komponen tidak teridentifikasi ini dapat diminimalkan dengan metode penanaman dan proses produksi yang sama.

Beberapa produk suplemen di Amerika Serikat dijual dan mengklaim telah sesuai dengan monografi komisi E dari Jerman. Padahal kenyataannya, tidak semua studi yang patuh/sesuai dengan monografi tersebut (ConsumerLab, 2000; Kressmann, Muller, and Blume, 2002). Hasil analisis dari 26 produk ginkgo yang dijual di toko makanan kesehatan dan supermarket di USA, sebanyak 16 produk mematuhi batasan spesifikasi glikosida flavon tetapi hanya 7 produk yang kandungan terpen lakton dan glikosida flavonnya yang sesuai dengan spesifikasi dalam monografi komisi E. Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa hanya 4 produk yang kandungan ginkgolida totalnya sesuai spesifikasi dan 9 produk sesuai dalam kandungan bilobidanya (Kressmann, Muller, and Blume, 2002). Hal ini menunjukkan bahwa jumlah kandungan yang tertera dalam etiket banyak yang tidak sesuai dengan keadaan yang sebenarnya, atau dengan kata lain, banyak produsen yang tidak jujur. Karena itu, timbul masalah baru, yaitu apakah produk di pasaran mempunyai efek terapetik yang sama dengan produk yang sesuai dengan yang tercantum di monografi komisi E?

Kressmann et al., 2002, lebih jauh membandingkan uji disolusi in vitro produk ginkgo, terutama kecepatan disolusi dari terpen lakton, ginkgolida A, B, dan C, serta bilobalida. Hasilnya adalah : sebanyak 75% terpen lakton terlepas dalam waktu 30 menit. Hanya satu produk yang tidak sesuai, yaitu hanya melepaskan 10% terpen lakton selama 30 menit. (Sebagai catatan tambahan adalah bahwa monografi komisi E tidak menjelaskan parameter disolusi).

Studi lain dari grup ini membandingkan bioavailabilitas dua ekstrak ginkgo, dimana di etiketnya tertera mengandung 24% glikosida flavon dan 6% terpen lakton. Nama paten dari produk tersebut adalah ”Ginkgold”, diproduksi oleh Dr. Willmar Schwabe GmbH&Co., Jerman; dan didistribusikan oleh Nature’s Way Products, Inc., Utah, Amerika Serikat. Ekstrak dari produk ini, Egb 761, adalah rujukan dari 32 studi klinik terkontrol yang ditampilkan dalam buku ini dan merupakan rujukan dari monografi komisi E. Ginkgo telah dibandingkan dengan ”Ekstrak Ginkgo Biloba” yang didistribusikan oleh Whitehall-Robins Healthcare (Madison, New Jersey). Hasil uji disolusi menunjukkan, produk Whitehall-Robins melepaskan terpen lakton kurang dari 33% selama 60 menit; sedangkan Ginkgold mampu melepaskan lebih dari 99% terpen lakton selama 15 menit. Dua produk ini diberikan kepada 12 orang sukarelawan sehat menggunakan Cross over design. Parameter yang diuji adalah kandungan ginkgolida A, B; dan bilobalida dalam darah. Hasil uji menunjukkan dua produk tersebut tidak bioekovalen (dengan taraf kepercayaan 90%) (Kressman et al., 2002).

META ANALISIS

Situasi lain yang bisa membantu untuk menentukan, apakah produk adalah mirip dalam hal efikasi terapetik adalah pengumpulan data klinik yang dilakukan pada produk yang berbeda. Meta analisis adalah riview secara statistik mengenai berbagai percobaan. Metode ini adalah cara yang sistematis untuk mengumpulkan data, sering dari angka-angka, kecil, studi random terkontrol, dan menguji signifikansi temuan-temuan secara keseluruhan. Tetapi apakah signifikansi dari pengelompokan data sediaan botani yang berbeda, kemungkinan dengan profil kimiawi yang berbeda dan tanpa bioekivalensi yang terstandarisasi?

Tentunya ada rujukan untuk membandingkan studi yang dilakukan pada produk garlic tepung, tetapi produk tersebut tidak mempunyai kesamaan profil kimiawi seperti garlic yang masak dengan minyak garlic. The Agency for Healthcare Research and Quality, sebuah instansi dibawah Departeman Kesehatan dan Pelayanan Manusia; mengusulkan review yang sistematis dari garlic melalui Evidence-Based Practise Centers (EPC). Data yang diperoleh dipisahkan berdasarkan efek garlic pada system kardiovaskular dan kanker. Studi sediaan yang terdiri dari garlic terdehidrasi, ekstrak garlic masak, dan minyak garlic yang didestilasi, garlic mentah, dan kombinasi tablet; dikumpulkan bersama-sama (Mulrow et al., 2000). Perlakuan ini untuk mendeterminasikan fakta di lapangan akibat efikasi herbal melalui pengumpulan semua produk tanpa memandang spesifikasi yang berbeda sehingga dapat memacu hasil yang salah. Dapat dikatakan bahwa semua produk garlic adalah tidak sama, sebuah konsep yang tidak didukung oleh analisis kimiawi.

PERSPEKTIF

Kesesuaian dari “borrowed science” adalah tidak hanya sebuah permasalahan  tentang kebenaran tetapi juga permasalahan tentang manfaat terapi untuk kesehatan. Seringkali praktisi kesehatan dan pasien tidak kritis terhadap produk herbal yang satu dengan yang lain. Akibatnya adalah adanya kekurangan dalam manfaat terapi yang diharapkan. Agar terhindar dari hal tersebut, konsumen dan praktisi kesehatan harusnya lebih hati-hati terhadap informasi yang menyangkut efikasi produk. Bagaimanakah penggunaan secara tradisionalnya, apakah seperti pembuatan teh atau tinctura? Atau studi klinik dilakukan pada ekstrak yang spesifik? Kemudian, apakah bentuk dari produk yang dijual sesuai dengan produk yang digunakan untuk pengujian?

Memang, ada perbedaan-perbedaan tertentu yang tidak mempengaruhi efikasi. Diperlukan penelitian lebih jauh untuk menentukan bagaimana perbedaan yang dapat diterima dan yang tidak. Selain itu juga dibutuhkan perhatian lebih tentang kompleksitas sediaan herbal sehingga sediaan generik mempunyai efikasi yang sama, atau mungkin juga tidak. Tanpa data ekivalensi, praktisi kesehatan dan konsumen harus dapat membedakan produk yang telah diuji secara klinik dengan yang belum diuji untuk mendukung pendapat mereka.

Saat ini, tidak ada peraturan yang mengikat/menekan produsen untuk melakukan baik pengujian studi efikasi ataupun uji ekivalensi. Tanpa tambahan peraturan, adalah tidak mungkin para produsen mau mengeluarkan investasi untuk penelitian ini.

Seperti yang tertera dalam bab ini, konsep ekivalensi produk herbal dapat dilakukan pendekatan secara rasional dan scientifik. Organisasi FIP Herbal Medicinal Products Working Group sedang mengkaji hal tersebut. Pengujian ekivalensi kimia dideterminasi melalui rangkaian pengetahuan terhadap kandungan aktif. Untuk mayoritas herbal, proses ini dimulai dengan membandingkan identitas tanaman, bagian tanaman, penanaman, dan proses pengolahannya. Penetapan profil desintegrasi dan disolusi in vitro adalah langkah awal untuk menentukan bioekivalensi, yang mana akhirnya harus dibuktikan secara klinik. Adalah penting untuk dicatat bahwa kandungan aktif akan mempengaruhi derajad korelasi antara disolusi, uji bioekivalensi, dan efikasi.

Selama praktisi kesehatan dan konsumen memerlukan informasi lebih tentang efikasi, atau selama regulasi tambahan masih belum ada, permasalahan ”borrowed science” akan terus berlanjut di Amerika Serikat. Dengan kata lain, beberapa produsen Amerika akan menggunakan penandaan yang tidak sesuai/tidak jujur terhadap produk-produk mereka.

About these ads

About admin

menebar ilmu pengetahuan

Posted on 01/18/2011, in NATURAL PRODUCT and tagged . Bookmark the permalink. Leave a comment.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

Follow

Get every new post delivered to your Inbox.

Join 157 other followers

%d bloggers like this: